Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия - это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов. К последним относятся : беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

· Дефицит антитромбина III

· Дефицит протеина С

· Дефицит протеина S

· Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

· в семейном анамнезе - тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;

· достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;

· рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;

· тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;

· повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;

· раннее начало преэклампсии,

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III - естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу - инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным - 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов :

1. I тип - снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;

2. II тип - снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

· тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);

· привычное невынашивание беременности;

· антенатальная гибель плода;

· тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины , дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С - естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С - сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором - протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип - снижение количества протеина С;

2. II тип - снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

· привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);

· венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;

· некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);

· повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;

· практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип - снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;

2. II тип - снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название - «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R - однобуквенное обозначение аргинина, Q - однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве - почти в 90 раз . Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

· Острые тромбозы при беременности - гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин - далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.

· Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе - гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений

· При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии - низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.

· После родов - гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы - в возрасте 20-25 лет - с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия - мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов - пиридоксина (вит В6) и цианкобаламина (вит В12), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.

Синонимы русские

Первичная тромбофилия, наследственная тромбофилия, врожденная тромбофилия, вторичная тромбофилия, приобретенная тромбофилия.

Синонимы английские

Hypercoagulability, coagulability, hypercoagulable state, hereditary thrombophilia, familial thrombophilia, primary thrombophilia, acquired thrombophilia, secondary thrombophilia.

Тромбофилия – это наследственно обусловленная или приобретенная предрасположенность к формированию тромбов (кровяных сгустков) в просвете кровеносных сосудов. Тромбофилия не является заболеванием как таковым, а представляет собой состояние, которое в сочетании с факторами риска увеличивает вероятность возникновения тромбов в несколько раз.

Проявления тромбофилии связаны с образованием тромбов в венах и/или артериях, которые нарушают работу внутренних органов и представляют серьезную опасность для здоровья и жизни пациента. Однако многие люди с тромбофилией не испытывают в течение жизни никаких негативных последствий этого состояния.

Специфическое лечение тромбофилии отсутствует. Вопрос необходимости использования профилактической терапии, направленной на предотвращение формирования тромбов, решается индивидуально для каждого пациента. При высоком риске тромбоза профилактическое лечение позволяет предотвратить ряд тяжелых осложнений.

Прогноз тромбофилии зависит от ее типа, наличия и тяжести предшествующих случаев тромбоза, сопутствующих заболеваний.

Симптомы

Большинство пациентов не знают о наличии у них тромбофилии до тех пор, пока не возникнет тромбоз или другие нарушения свертывания крови. Чаще всего при появлении тромба появляются следующие симптомы:

§ Отек, покраснение, болезненность, онемение голеней и стоп

§ Одышка

§ Затруднение дыхания

§ Кашель с кровью

§ Боль в груди при глубоком вдохе

§ Учащенное сердцебиение

§ Повторяющиеся выкидыши и другие нарушения течения беременности

Общая информация о заболевании

Тромбофилия представляет собой состояние, при котором сгустки в крови образуются легче, чем в норме. Это происходит за счет изменения соотношения свертывающих и противосвертывающих факторов. ­­­­

Нормальный процесс свертывания крови необходим для предотвращения кровотечений и заключает­­­­­­­­­ся в формировании сгустков, которые закупоривают поврежденный сосуд. Процесс формирования сгустка происходит за счет взаимодействия ряда активных веществ – так называемых факторов свертывания. Существуют и противосвертывающие факторы, необходимые для предотвращения избыточного свертывания крови. При тромбофилии баланс этих веществ нарушен – либо повышается количество факторов свертывания, либо снижается количество противосвертывающих веществ. Это может привести к формированию тромбов – сгустков в просвете сосудов (вен или артерий), которые могут закупоривать просвет сосуда, нарушая таким образом кровоснабжение органов и тканей.

Тромбофилии делят на:

§ Врожденные (наследственные, первичные). Это тромбофилии, которые обусловлены наличием аномалий в генах, содержащих информацию о белках, участвующих в свертывании крови. Чаще всего встречается дефицит антитротромбина III, протеинов C и S, аномалия фактора V (мутация Лейден), аномалия протромбина G 202110А.

§ Дефицит антитромбина III. При этом заболевании нарушен синтез антитромбина III. Является одним из самых распространенных заболеваний среди всех наследственных нарушений свертывания крови. Имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это значит, что передача дефектного гена от родителей к детям происходит независимо от пола, и при наличии хотя бы одного дефектного гена из двух у человека возникнет тромбофилия. Однако ген имеет частичную пенетрантность (проявление), то есть даже при наличии у человека дефектного гена вероятность возникновения тромбоза может быть разной. Антитромбин III – важнейший компонент противосвертывающей системы. Он образует соединения с тромбином, что приводит к их взаимной инактивации. Тромбин – это белок, который участвует в образовании тромба, стимулирует тромбоциты и клетки сосудистой стенки.

§ Дефицит протеинов С и S. Протеин С – это белок, который синтезируется в печени. Он активируется тромбином и при взаимодействии с другим важным компонентом крови – протеином S – ограничивает процесс тромбообразования за счет разрушения факторов свертывания V и VIII и прекращения образования фибрина. Таким образом, протеины С и S регулируют интенсивность свертывающей системы крови. Их дефицит приводит к избыточному тромбообразованию.

§ Аномалия фактора V (мутация Лейден). При этом заболевании появляется дефект в гене, несущем информацию о пятом факторе свертывания крови. В результате фактор V становится устойчивым к разрушающему действию протеина C. Фактор V является фактором свертывания и участвует в образовании тромбина. При увеличении его количества риск возникновения тромбов повышается.

§ Аномалия протромбина. При этом заболевании увеличивается синтез протромбина – предшественника тромбина. В результате активность свертывающей системы крови увеличивается. При подобном нарушении синтеза протромбина часто встречаются не только венозные тромбозы, но и тромбы в артериях сердца и головного мозга, что может привести к инфарктам и инсультам у людей моложе 50 лет.

§ Приобретенные. К ним относятся тромбофилии, которые возникли в результате других заболеваний или приема лекарственных препаратов.

§ Антифосфолипидный синдром. Это состояние, при котором в организме образуется избыточное количество белков (антител), которые разрушают фосфолипиды – важные компоненты мембраны нервных клеток, тромбоцитов и клеток стенки сосудов. В результате разрушения этих клеток выделяются активные вещества, которые нарушают нормальное взаимодействие свертывающей и противосвертывающей систем крови. В результате возникает повышенная свертываемость и склонность к образованию тромбов. Большое количество антител к фосфолипидам образуется при злокачественных опухолях, системной красной волчанке, ревматоидном артрите и других заболеваниях, при приеме оральных контрацептивов.

§ Миелопролиферативные заболевания. Это заболевания, при которых костный мозг продуцирует избыточное количество клеток крови. Например, при полицитемии увеличивается количество эритроцитов, при тромбоцитемии – тромбоцитов. В результате меняется вязкость крови и нарушается ее ток по сосудам. Это может привести к повышенному тромбообразованию.

§ Приобретенный дефицит антитромбина III. Возникает при нарушении синтеза этого фактора или при избыточном его разрушении. Например, при заболеваниях печени, дефиците витамина К нарушается образование антитромбина III, при нефротическом синдроме нарушается работа почек и происходит потеря белков, в том числе антитромбина, с мочой.

§ Тромбофилия может встречаться при заболеваниях, которые сопровождаются повреждением сосудов. Например, при сахарном диабете. Сахарный диабет – это хроническое заболевание, которое сопровождается уменьшением уровня гормона инсулина и, как следствие, увеличением уровня глюкозы в крови. Механизм повреждения сосудов при сахарном диабете до конца не выяснен, однако известно, что глюкоза токсически действует на клетки стенки сосудов. Это приводит к выделению факторов свертывания, нарушению тока крови и избыточному тромбообразованию.

Наиболее частыми вариантами проявления тромбофилии являются:

§ Тромбоз глубоких вен. Чаще всего поражаются глубокие вены нижних конечностей и таза. Тромб нарушает отток крови от конечностей, что проявляется отеком, болезненностью, онемением. В некоторых случаях тромб может оторваться и с током крови попасть в легочную артерию, что может привести к тяжелому осложнению – тромбоэмболии легочной артерии.

§ Тромбоэмболия легочной артерии. Оторвавшиеся тромбы (эмболы) закупоривают просвет ветвей легочной артерии, что приводит к нарушению работы легких, ухудшению газообмена. Возникает одышка, учащается сердцебиение. Может возникнуть инфаркт (некроз, омертвение) участка легкого, что проявляется болью в груди, кашлем с кровью.

§ Реже происходит образование тромбов в артериях, что может проявляться инсультом (нарушением мозгового кровообращения), инфарктом миокарда (нарушением кровоснабжения и гибелью клеток сердечной мышцы), нарушением плацентарного кровообращения во время беременности с развитием ряда тяжелых осложнений. Чаще всего в результате нарушения кровотока в плаценте возникает привычное невынашивание беременности (то есть невынашивание трех и более беременностей подряд), может произойти внутриутробная гибель плода.

Кто в группе риска?

§ Мужчины

§ Люди старше 60 лет

§ Люди, у родственников которых наблюдались случаи наследственных тромбофилий

§ Беременные женщины

§ Женщины, принимающие оральные контрацептивы

§ Люди с онкологическими, аутоиммунными, обменными заболеваниями

§ Люди, недавно перенесшие тяжелые инфекции, травмы, операции

Диагностика

Основой диагностики тромбофилий являются лабораторные исследования. Они должны проводиться через несколько недель после перенесенного эпизода тромбоза и вне приема препаратов, влияющих на свертывание крови.

Лабораторная диагностика:

§ Общий анализ крови. При тромбофилии может наблюдаться полицитемия, то есть повышенное количество эритроцитов, а также тромбоцитоз – повышенное количество тромбоцитов. Гематокрит (отношение объема эритроцитов к общему объему крови) может быть повышен. Эти изменения могут наблюдаться при полицитемии, тромбоцитемии.

§ Д-димер. Это вещество, которое образуется при разрушении тромба. Д-димер является показателем активности тромбообразования и разрушения тромбов в крови. При тромбофилии может быть повышен.

§ Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Это анализ, имитирующий естественный процесс свертывания и позволяющий оценить активность факторов свертывания. При тромбофилии АЧТВ может быть снижено, что указывает на повышенную свертываемость крови. Это может наблюдаться при заболеваниях печени, аутоиммунных заболеваниях, антифосфолипидном синдроме, дефиците витамина К (витамина, который участвует в синтезе белков свертывающей системы крови).

§ Антитромбин III. Это антикоагулянт, то есть вещество, которое активирует противосвертывающую систему. При тромбофилии активность антитромбина III может быть снижена. Это может происходить при хронических заболеваниях печени, дефиците витамина К, диссеминированном внутрисосудистом свертывании (состоянии, возникающем после инфекций, ожогов, травм, при котором активируется процесс внутрисосудистого свертывания крови).

§ Тромбиновое время. Исследуют время образования сгустка в плазме крови. При тромбофилии тромбиновое время может быть снижено. Это может наблюдаться при антифосфолипидном синдроме.

§ Фибриноген. Один из основных элементов свертывающей системы крови. При тромбофилии фибриноген может быть повышен. Фибриноген может быть повышен при инфекциях, травмах, сахарном диабете, атеросклерозе (хроническом заболевании с образованием бляшек на внутренней поверхности сосудов, развивающееся в результате нарушения жирового обмена).

§ Протромбиновый индекс. Анализ используется для оценки скорости свертываемости крови. При тромбофилии может быть повышен. Протромбиновый индекс может увеличиваться за счет врожденной аномалии синтеза протромбина, при приеме оральных контрацептивов, на последних месяцах беременности.

§ Волчаночный антикоагулянт. Это специфический белок, разрушающий элементы мембраны клеток сосудов. Наличие его в крови является индикатором повышенной вероятности возникновения тромбозов. Может быть увеличен при аутоиммунных заболеваниях (системной красной волчанке, ревматоидном артрите, васкулите).

§ Гомоцистеин. Образуется из аминокислоты метионина. Увеличение уровня гомоцистеина может быть показателем усиления тромбообразования. Уровень гомоцистеина может увеличиваться при дефиците витаминов группы В, курении, малоподвижном образе жизни.

§ Антифосфолипидные антитела. Это антитела (белки), разрушающие элементы клеточных мембран. Являются показателем наличия антифосфолипидного синдрома – состояния, при котором наблюдается повышенный риск тромбозов, патология беременности, тромбоцитопения, неврологические и другие нарушения. При тромбофилии в результате антифосфолипидного синдрома могут быть повышены.

§ Генетические исследования. Выявление аномалий в генах факторов свертываемости крови 5 и протромбина. Изменение активности этих факторов свертывания является наиболее частой причиной наследственной тромбофилии.

Лечение

Лечениетромбофилии зависит от степени риска возникновения тромбоза. Если риск тромбоза велик и превышает риск развития осложнений от терапии тромбофилии, то врач может назначить:

§ Антикоагулянты. Это препараты, уменьшающие свертывающую активность крови.Чаще всего используют варфарин (подавляет синтез факторов свертывания, применяется в виде таблеток) и гепарин (замедляет образование фибрина, входящего в состав тромба, применяется в виде инъекций).

§ Низкие дозы аспирина. Уменьшает агрегацию (слипание) тромбоцитов. Часто применяется у женщин с тромбофилией во время беременности.

Профилактика

Специфическая профилактика тромбофилии отсутствует. Большое значение имеет вторичная профилактика, то есть предупреждение развития тромбоза у пациентов с диагностированной тромбофилией.

§ Коагулограмма № 3 (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АТIII, АЧТВ, D-димер)

§ Волчаночный антикоагулянт, скрининговый тест (LA1)

§ Антифосфолипидные антитела IgG

Описание

Метод определения Автоматический анализатор параметров свёртывающей системы ACL TOP, метод - иммунотурбидиметрия.

Исследуемый материал Плазма (цитрат)

Естественный антикоагулянт, кофактор протеина С.

Протеин S - кофактор протеина C (см. тест ), усиливающий его антикоагулянтное и профибринолотическое действие. Это витамин К - зависимый белок, синтезирующийся в печени. В плазме крови он присутствует в двух формах - свободной и связанной с C4-BP (комплемента C4b - связывающим белком). Биологическую активность проявляет только свободная форма, связанная форма функционально неактивна, поэтому определение свободной формы более информативно. Содержание протеина S зависит от пола, гормонального фона, меняется с возрастом. Дефицит свободного протеина S может быть врождённым или приобретённым. Врождённый дефицит типа I - классический - снижение уровня общего и свободного протеина S, снижение функциональной активности; тип II - снижение функциональной активности при нормальном уровне общего и свободного протеина S; тип III- селективное снижение уровня свободной формы. Подобно другим видам тромбофилий, гетерозиготный вариант дефицита протеина S манифестирует во взрослом возрасте в виде тромбоэмболий. Гомозиготные варианты и сочетания с другими тромбофилиями обычно проявляются в период новорождённости в виде фульминантной пурпуры. Приобретённый дефицит можно наблюдать во время беременности, на фоне приёма оральных антикоагулянтов, при использовании оральных контрацептивов, у пациентов с патологией печени, у новорождённых, и при других клинических условиях. Снижение уровня свободного протеина S может быть связано с острофазным воспалительным ответом (повышение уровня C4-BP приводит к повышению связывания протеина S и уменьшению уровня его свободной формы). Предпочтительно не проводить исследование во время острых тромботических эпизодов (хотя нормальный уровень протеина S в этих условиях, по существу, позволяет исключить дефицит протеина S).

Литература

Подготовка

Взятие крови предпочтительно проводить утром натощак, после 8-14 часов ночного периода голодания (воду пить можно), допустимо днем через 4 часа после легкого приема пищи.

Накануне исследования необходимо исключить повышенные психоэмоциональные и физические нагрузки (спортивные тренировки), приём алкоголя.

Показания к назначению

Интерпретация результатов

Интерпретация результатов исследований содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследовани¤, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

Единицы измерения в Независимой лаборатории ИНВИТРО: %. Референсные значения:

• дети 1 день - 12 недель: 15 - 55%
• дети 12 недель - 6 месяцев: 35 - 92%
• дети 6 месяцев - 12 месяцев: 45 - 115%
• дети 1 год - 5 лет: 62 - 120%
• дети 5 лет - 9 лет: 62 - 130%
• дети 9 лет - 17 лет: 60 - 140%

• женщины: 54,7 - 123,7%
• мужчины: 74,1 - 146,1%

Понижение уровня свободного Протеина S:

1. врождённый дефицит или дефект Протеина S;
2. снижение синтетической функции печени;
3. приём лекарственных препаратов (антикоагулянты, оральные контрацептивы);
4. беременность;
5. острая фаза воспалительных заболеваний.

Протеин S свободный – лабораторный тест, направленный на определение содержания в крови физиологического антикоагулянта и используемый в комплексном обследовании пациентов с подозрением на тромбофилии.

Синонимы русские

Синонимы английские

Protein S Ag Free, Free Protein S Antigen, fPS.

Метод исследования

Иммунотурбидиметрия.

Единицы измерения

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Протеин S – белок плазмы крови, относящийся к системе физиологических антикоагулянтов (веществ, препятствующих свертыванию крови). Он синтезируется в печени, эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Синтез протеина S протекает с участием витамина К. Протеин S циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40 % от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein) – около 60 % соответственно. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством С4bBP. Антикоагулянтной активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования. Таким образом, протеин S играет важную роль в предотвращении излишнего образования тромбов: при его дефиците баланс в свертывающей системе крови сдвигается в сторону гиперкоагуляции. Недостаточность протеина S может носить приобретенный или наследственный характер.

Степень увеличения риска тромботических осложнений при приобретенном дефиците неизвестна. Снижение плазменной концентрации свободного протеина S может происходить при аутоиммунных, острых воспалительных заболеваниях или обострении хронических. Это объясняется увеличением уровня С4-компонента комплемента и, соответственно, С4b-переносящего белка (С4bBP) – доля связанного с ним протеина S увеличивается, а свободного – снижается. При болезнях почек, сопровождающихся нефротическим синдромом, также нарушается соотношение между свободной и общей формами протеина S из-за потерь свободной через почки. Тяжелые поражения печени, гиповитаминоз витамина К, терапия варфарином приводят к нарушению витамин К – зависимого синтеза протеина S, однако в связи с наличием других локаций синтеза протеина S значительного его дефицита в этом случае не отмечается. Уровень протеина S может также снижаться при беременности, однако это не обязательно приводит к тромботическим событиям.

Гораздо более серьезное клиническое значение имеет наследственный дефицит протеина S. Ген, кодирующий данный белок, находится на третьей хромосоме. К настоящему моменту описано около 200 различных его мутаций. Недостаточность протеина S наследуется аутосомно-доминантно и является редким заболеванием. Человек получает от каждого из родителей по одному варианту (аллелю) гена протеина S. Если мутация имеет место в обоих аллелях, говорят о гомозиготной форме заболевания. Она встречается крайне редко (на данный момент в литературе описано всего два случая), проявляется у новорождённых и характеризуется развитием тяжелого диссеминированного свертывания крови – молниеносной пурпурой. При гетерозиготном варианте один из аллелей нормальный, а второй отсутствует или имеет мутацию, что приводит к синтезу только 50 % нормального протеина S (количественная и качественная недостаточность). Мутация в одном из аллелей приводит к синтезу дефектного белка, который не может выполнять свою антикоагулянтную функцию. Гетерозиготный дефицит протеина S в 10 раз увеличивает риск возникновения венозных и артериальных тромбозов, а также различных осложнений беременности (повторные выкидыши, преэклампсия, эклампсия, задержка внутриутробного развития плода).

В зависимости от содержания в крови общего количества протеина S и его свободной формы, различают три типа наследственного дефицита:

• I тип – количественная недостаточность – снижен уровень общей и свободной форм протеина S;
• II тип – качественная недостаточность – нормальный уровень общей и свободной форм, однако есть функциональная недостаточность;
• III тип – снижение свободной формы при нормальном количестве общей.

I и III являются наиболее распространенными типами и могут быть диагностированы при исследовании уровня свободного протеина S.

Уровень свободного протеина S исследуется с помощью метода иммунотурбидиметрии. Метод основан на классическом взаимодействии антиген-антитело. К исследуемой плазме добавляется первый латексный реагент, на поверхности которого адсорбирован С4bBP. Он с высоким сродством связывается со свободным протеином S, и этот комплекс запускает реакцию агглютинации со вторым латексным реагентом, содержащим моноклональное антитело против человеческого протеина S. Образовавшиеся агглютинаты изменяют мутность реакционной среды, которая будет прямо пропорциональна концентрации свободного протеина S в исследуемом образце плазмы. Это детектируется специальным фотометрическим прибором, который пересчитывает параметры изменения оптической плотности в цифры концентрации свободного протеина S.

Для чего используется исследование?

Исследование назначается для выявления дефицита протеина S, прежде всего наследственного характера. Несмотря на то что тактика ведения острого тромботического события не зависит от выявленного наследственного дефицита протеина S, его диагностика важна для проведения в последующем профилактических мер, которые позволят минимизировать риск повторных тромбозов.

Когда назначается исследование?

При комплексной диагностике тромбофилии, при наличии эпизодов артериальных или венозных тромбозов, а также тромбоэмболических осложнений, которые не имеют каких-либо других очевидных причин, особенно если они возникают у людей молодого возраста (моложе 50 лет), носят семейный характер, а также постоянно рецидивируют. Определение уровня свободного протеина S целесообразно также при комплексной диагностике причин развития тромботических осложнений в период беременности.

Что означают результаты?

Референсные значения

• Дети 1 день - 12 недель: 15 – 55%;
• дети 12 недель – 6 месяцев: 35 – 92%;
• дети 6 месяцев – 12 месяцев: 45 – 115%;
• дети 1 год – 5 лет: 62 – 120%;
• дети 5 лет – 9 лет: 62 – 130%;
• дети 9 лет – 17 лет: 60 – 140%;
• женщины: 54,7 – 123,7%;
• мужчины: 74,1 – 146,1%.

Повышенный уровень свободного протеина S обычно не связан с медицинской проблемой и считается клинически незначимым.

Снижение свободного протеина S наблюдается при врожденном дефиците, заболеваниях печени с нарушением ее синтетической функции, нефротическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, некоторых системных заболеваниях (красная волчанка), лечении L-аспарагиназой, приеме непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К), приеме эстрогенов (оральные контрацептивы), во время беременности и в послеродовом периоде.



• Коагулограмма (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АЧТВ, D-димер)
• Протеин С
• Антитромбин III
• Волчаночный антикоагулянт
• Гомоцистеин
• Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)
• Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)

Кто назначает исследование?

Гематолог, акушер-гинеколог, ангиохирург, генетик, врач общей практики, терапевт.

Литература

1. Henry"s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri: Elsevier, 2016. Pages 798-799.
2. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Pages 174-175.
3. Wintrobe’s clinical hematology / editors, John P. Greer, Daniel A. Arber, Bertil Glader, Alan F. List, Robert T. Means Jr., Frixos Paraskevas, George M. Rodgers. – 13th edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2014. Page 1225.
4. Williams Hematology. 9th edition. By: Kenneth Kaushansky, Marshall Lichtman, Josef Prchal, Marcel M. Levi, Oliver Press, Linda Burns, Michael Caligiuri. McGraw-Hill Education, 2016. Pages 2222-2223.
5. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 799-800.

Протеин S

Протеин S – один из показателей противосвертывающей системы, обуславливающий жидкое состояние крови. Исследование концентрации белка входит в гемостазиограмму. Данный маркер имеет самостоятельное прогностическое значение, но иногда определяется вместе с активностью протеина С. Тест назначают при патологии синтеза протеина S или для подтверждения нарушений других компонентов гемостаза. Для исследования используется плазма, которую выделяют из венозной крови. Определение концентрации протеина S чаще всего проводится с помощью коагуляционного или иммунохимического метода. У здорового взрослого человека показатели протеина S в крови колеблются от 20 до 25 мг/л. Срок выполнения анализа составляет один рабочий день (в некоторых лабораториях 7-10 суток из-за загруженности).

Протеин S является естественным антикоагулянтом и кофактором протеина C (белки усиливают профибринолитическое действие друг друга). Данный показатель считается витамин К-зависимым белком, который продуцируется в гепатоцитах. Протеин S может находиться в плазме в двух формах: связанной и свободной. Биологически активна только свободная фракция, из-за этого ее определение более информативно. Концентрация протеина S зависит от возраста, пола и гормонального фона. Дефицит свободной формы протеина S бывает врожденным и приобретенным. Врожденный дефицит делится на 3 подтипа. Первый подтип приводит к понижению концентрации общей и свободной фракции протеина S и уменьшению его функциональной активности, второй подтип способствует понижению функциональной активности при нормальном количестве общего и свободного протеина S в крови, третий подтип характеризуется уменьшением концентрации только свободной формы.

Исследование довольно часто применяется в хирургической практике. Обычно перед оперативным вмешательством хирург назначает анализы на определение всех компонентов системы гемостаза, в группу исследований включают и тест на активность протеина S. Противосвертывающий белок S тесно связан с процессом тромбообразования. Антикоагулянт ограничивает запуск свертывающей системы и не допускает преждевременного формирования тромбов. Также свободная форма протеина S способствует активности кофактора (без него концентрация протеина С будет минимальной).

Показания и противопоказания

Данный анализ назначается только при наличии прямых показаний (при перенесенном тромбозе в анамнезе). Тест иногда проводится беременным (при наличии тромбофилии), но исследование не входит в программу скрининговых обследований. Врачи-хирурги направляют на анализ при назначении непрямых антикоагулянтов после протезирования суставов и операций на сердце или сосудах. Иногда показанием к тесту становится необходимость подтвердить результаты исследований, касающихся процесса свертывания и разжижения крови (например, при определении уровня фибриногена, АЧТВ, протеина C, протромбинового времени или антитромбина III). Гемостазиолог может назначить анализ при генетических исследованиях, осуществляемых после выявления врожденного дефицита протеина S у близкого родственника больного. Противопоказаниями к проведению теста считаются психические отклонения, при которых сложно выполнить забор крови, и возникновение острого тромботического эпизода.

Подготовка к исследованию и забор биоматериала

Исследованию подвергается плазма, выделенная из крови. Если необходима транспортировка биоматериала, жидкость помещают в цитратную пробирку и перевозят в стерильном контейнере. Перед забором крови пациенту желательно воздержаться от приема пищи, употребления алкогольных и газированных напитков. В течение 2-3 часов нужно избегать эмоциональных перегрузок и физической активности. За полчаса рекомендуется не курить. Можно пить простую негазированную воду. Если врач прописал больному прием каких-либо лекарственных препаратов, важно сделать перерыв в лечении и только через 25-30 дней провести анализ. Другие методы обследования желательно производить после забора биоматериала. Анализ предпочтительно сдавать в утреннее время, поскольку существуют суточные ритмы активности показателя (с 7.00 до 11.00 колебания большинства гормональных и биохимических показателей совсем незначительны).

Чаще всего для определения протеина S используют коагуляционный и иммунохимический метод, каждая методика имеет свои достоинства и недостатки. Коагуляционный метод включает использование тест-систем. Специфичность методики относительна, потому что фактор Лейдена, повышенный уровень фактора VIII и волчаночный антикоагулянт могут сильно повлиять на результаты анализа. Обычно с вышеперечисленными факторами проводится дифференциальная диагностика для определения уровня протеина S. Коагуляционная проба не стандартизирована, поэтому в некоторых лабораториях применяют иммунохимический метод. В этом случае используются современные наборы, которые помогают выявить свободную форму протеина S без предварительной обработки. Но методика тоже имеет свои недостатки – тест определяет и неактивные формы протеина S, иногда возникающие в плазме. Срок проведения анализа – от 1 до 10 суток в зависимости от загрузки лаборатории.

Показатели нормы

Активность антикоагулянта измеряется в %:

• общий – 60-140;
• свободный – 65-115.

Концентрация протеина S измеряется в мг/л, общая колеблется в диапазоне от 20 до 25, из которых около 40% составляет свободная фракция. У новорожденных и грудничков (до 12 месяцев) показатели активности белка составляют от 40% до 90%. Концентрация антикоагулянта у мужчин немного выше, чем у женщин. В каждой лаборатории применяются различные реактивы и оборудование, поэтому референсные нормы немного отличаются.

Повышение уровня

Основной причиной повышения протеина S в крови является наследственная патология системы гемостаза. Причины повышения протеина S в крови не имеют важного клинического значения, так как данные отклонения не вызывают серьезных проблем со здоровьем.

Снижение уровня

Пониженная активность протеина S может быть врожденной и приобретенной. Врожденный дефицит белка проявляется с рождения и характеризуется развитием тромбофилии. Одной из причин снижения протеина S в крови является нарушенный синтез витамина K в печени при гепатите, печеночной недостаточности или циррозе. Низкая активность протеина S наблюдается при инфекционных патологиях (сепсисе или септицемии), болезнях почек, СПИДе, злокачественных новообразованиях и ДВС-синдроме.

Причиной снижения протеина S в крови могут быть мутации генов. Врожденные нарушения особенно опасны во время беременности. Исследования показывают, что данная патология часто приводит к мертворождению плода или выкидышу (около 15%). У женщин концентрация белка немного понижается во время приема эстрогенов (оральных контрацептивов), которые увеличивают вероятность развития тромбоза вен.

Лечение отклонений от показателей нормы

Исследование играет важную роль в клинической практике, особенно при определении генетических патологий противосвертывающей системы или перед плановыми хирургическими вмешательствами. С результатами анализа нужно обратиться к одному из следующих специалистов: гемостазиологу, терапевту, хирургу, акушеру или флебологу. При наличии острых тромботических осложнений врач назначает гепарин натрия или низкомолекулярные препараты. Во время беременности может применяться варфарин (особенно при наличии тромбофилии).

Скорректировать незначительные отклонения от нормы можно с помощью диеты, нормализации питьевого режима и активных тренировок. При отсутствии патологии, правильной подготовке к анализу и соблюдении всех рекомендаций врача результаты теста будут достоверными и приближенными к референсным показателям.

Протеин S, как и его кофактор, протеин С, является антикоагулянтным фактором свертывания крови. Эти два протеина взаимно усиливают и дополняют друг друга.

Норма протеина S в крови зависит от наличия в организме витамина К и контролирует процессы свертывания крови. Это чрезвычайно важно для предотвращения массивной кровопотери в случае травмы или хирургического вмешательства. Однако, если кровь будет свертываться излишне активно, это приведет к образованию сгустков крови в венах и артериях (возникновению тромбоза), что также может быть чрезвычайно опасно для жизни человека. Вот поэтому в крови содержатся как коагулянты, так и антикоагулянты. Коагулянты способствуют свертыванию, в то время как антикоагулянты следят за тем, чтобы кровь оставалась жидкой и не свертывалась без необходимости. Протеин S относится к антикоагулянтам. Дефицит этого протеина приводит к повышенному риску образования тромбов.

Норма протеина S в крови. Расшифровка результата (таблица)

Анализ крови на протеин S проводится если у пациента имеются тромбы непонятной природы, возникающие без видимой причины или же тромбозы являются в данной семье наследственной патологией.

Также тестирование крови на уровень протеина S может понадобиться для скринингового обследования родственников пациента имеющего дефицит данного белка или для выяснения причины привычных выкидышей. Как правило, анализ крови на протеин S делается одновременно с анализом крови на уровень протеина С и, возможно, иных факторов свертывания крови.

Забор материала для анализа производится из вены.

Норма протеина S в крови обычных людей и беременных женщин.

Если протеин S повышен, что это значит?

Повышение уровня протеина S в крови пациента не представляет клинического интереса и не используется в диагностике. Однако нужно понимать, что высокие показатели протеина С могут привести к возникновению трудноостанавливаемых кровотечений. Уровень протеина S увеличивается с возрастом, но это не вызывает каких-либо проблем со здоровьем.

Если протеин S понижен, что это значит?

Дефицит протеина S может привести к избыточной свертываемости крови. при этом тромбы имеют тенденцию к образованию в венах, а не в артериях.

Дефицит протеина S может быть приобретенным, а может быть наследственным. Снижение уровня протеина S наблюдается при беременности, а также вследствие некоторых заболеваний, а именно:

• синдром ДВС,
• заболевания печени,
• СПИД.

К дефициту протеина S может привести также использование некоторых медицинских препаратов, например, антибиотиков пролонгированного действия или Варфарина.