Наследственные нарушения метаболизма (окончание). Гипераммониемия

Лечение острой гипераммониемии гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот (торможение катаболических процессов) ( табл. 133.2-2). Питательные вещества, жидкость и электролиты вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов (1 г/кг в сутки) для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений (0,25 г/кг в сутки), предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состояния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через носовой зонд.

При гипераммониемии, обусловленной нарушением цикла мочевины (за исключением недостаточности аргиназы), следует вводить аргинин , поскольку он служит источником орнитина и N-ацетилглутамата для этого цикла ( рис. 133.12). У больных с цитруллинемией 1 моль аргинина взаимодействует с 1 молем аммиака (в виде карбамид фосфата), образуя цитруллин. При аргининянтарной ацидемии 2 моля аммиака (в виде карбамилфосфата и аспартата) реагируют с аргинином, образуя аргининянтарную кислоту . Цитруллин и аргининянтарная кислота гораздо менее токсичны и легче выводятся почками, чем аммиак. Введение аргинина при недостаточности карбамилфосфатсинтетазы или показано потому, что в таких условиях он становится незаменимой аминокислотой. При недостаточности орнитинтранскарбамилазы помогает цитруллин (200 мг/кг в сутки), поскольку 1 его моль связывает 1 моль аммиака (в виде аспарагиновой кислоты), образуя аргинин. Больным же с недостаточностью аргиназы введение аргинина или цитруллина противопоказано. Недостаточность аргиназы встречается редко и столь же редко служит причиной острой гинераммониемии. При вторичной гипераммониемии (вследствие органических ацидемий) аргинин не рекомендуется, так как в таких условиях он не может принести пользы. Тем не менее при первом приступе гипераммониемии у новорожденных пока не будет установлен точный диагноз, следует вводить аргинин.

Для максимального эффекта бензоат , фенилацетат и аргинин можно вводить вместе. После введения разовых доз переходят к постоянной инфузии этих соединений до ликвидации острого состояния ( табл. 133.2-2). Следует помнить, что бензоат и фенилацетат выпускаются в концентрированном виде, перед внутривенным введением их необходимо разводить до получения 1-2% растворов. При введении этих соединений в нужных дозах организм получает значительные количества натрия, и это следует учитывать при расчете общих суточных потребностей в натрии. Введение бензоата и фенилацетата новорожденным с гипераммониемией требует осторожности, поскольку эти вещества вытесняют билирубин из связи с альбумином и тем самым могут повышать уровень непрямого билирубина в плазме. В таких случаях перед введением бензоата или фенилацетата рекомендуется снижать содержание билирубина до безопасного уровня.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ или перитонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда невозможно быстро провести диализ, либо у новорожденного наблюдается гипербилирубинемия . Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов уровень аммиака в плазме значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация уровня аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия. Как только ребенок прицел в себя, принимают меры, напраааенные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нуждаются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата (250- 500 мг/кг в сутки), фенилацетата (250-500 мг/кг 8сутки) и аргинина (200-400 мг/кг в сутки) или цитруллина (в случаях недостаточности орнитинтранскарбамилазы , 200-400 мг/кг в сутки). Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират . Рекомендуют также добавлять к диете карнитин , поскольку беизоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность орнитина не доказана. Необходима профилактика лобых состояний, усиливающих катаболические процессы.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками которого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие с аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и другие); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Гипераммониемия может наблюдаться во время припадков эклампсии (смотри) за счёт повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (смотри), цитруллинурии, семейной Гипераммониемия. Однако наиболее частой причиной Гипераммониемия являются заболевания печени, особенно циррозы. Гипераммониемия возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия портокавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5- 10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (смотри) после кровотечений из желудочно-кишечного тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Гипераммониемия указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Гипераммониемия путём приёма внутрь 5 грамм уксуснокислого или 1 грамм хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причём в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Гипераммониемия отмечается при значительной печёночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печёночной комы (смотри Гепатаргия, Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (смотри Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, так как при её стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Гипераммониемия сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путём регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой кислоты, аргинина, яблочной кислоты). Рекомендуется также введение гипертонического раствора глюкозы с инсулином.

Гипераммониемии семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса - Гензелейта вследствие снижения активности орнитинтранскарбамилазы печени, которая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 год Расселом (A. Russel). Основные клинической, симптомы связаны чаще всего с поражением центральной нервной системы. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9- летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

При распаде аминокислот образуется свободный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием пяти ферментов: карбамилфосфатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы. В общей сложности недостаточность этих ферментов встречается с частотой 1:30000 и служит одной из частых причин гипераммониемии.

Генетические причины

Высокий уровень аммиака плазмы наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных нарушениях метаболизма.

Клинические проявления гипераммониемии

У новорожденных гипераммониемия независимо от вызвавших ее причин проявляется главным образом симптомами нарушения функции головного мозга. Эти симптомы гипераммониемии возникают в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому. Обычно наблюдаются и судороги. При физикальном обследовании обнаруживают гепатомегалию и неврологические признаки глубокой комы. В более поздние сроки острая гипераммониемия проявляется рвотой, атаксией, спутанностью сознания, возбуждением, раздражительностью и агрессивным поведением. Такие приступы перемежаются периодами заторможенности и сонливости с переходом в кому.

В тех случаях, когда гипераммониемия обусловлена недостаточностью ферментов цикла мочевины, рутинные лабораторные исследования не выявляют сколько-нибудь специфических отклонений. Уровень азота мочевины крови обычно низкий, pH - нормальный или слегка повышен. Если органические ацидемии сопровождаются гипераммониемией, то, как правило, регистрируется тяжелый ацидоз. Гипераммониемию у новорожденных нередко путают с сепсисом; неправильный диагноз грозит гибелью ребенка. При аутопсии обычно не находят ничего специфического. Поэтому у каждого ребенка, тяжелое состояние которого нельзя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять аммиак плазмы.

Диагностика

Основной диагностический критерий - повышение аммиака плазмы, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма < 35 мкМ). У детей с недостаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исключение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

При недостаточности орнитинтранскарбамилазы в моче резко повышен уровень оротовой кислоты, что отличает данный дефект от недостаточности карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение острой гипераммониемии

Острая гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот. Питательные вещества, жидкость и электролиты следует вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состояния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через носовой зонд.

Почки плохо выводят аммиак, и для ускорения этого процесса необходимо превратить его в быстро выводимые соединения. Бензоат натрия, взаимодействуя с эндогенным глицином, образует гиппуровую кислоту, и каждый моль бензоата выводит из организма 1 моль аммиака в виде глицина. Фенилацетат, взаимодействуя с глутамином, образует фенилацетилглутамин, легко проникающий в мочу. При этом 1 моль фенилацетата удаляет из организма 2 моля аммиака в виде глутамина.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ, перитонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда невозможно быстро провести диализ либо у новорожденного наблюдается гипербилирубинемия. Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов аммиак плазмы значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия гипераммониемии

Как только ребенок пришел в себя, принимают меры, направленные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нуждаются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата, фенилацетата и аргинина или цитруллина. Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират. Рекомендуют также добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность карнитина не доказана. При гипераммониемии необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболические процессы.

Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург

Халецкая Ольга Владимировна
Суслова Марина Александровна
Апенкина Анастасия Владимировна
Забродина Алина Сергеевна
Бакунова Лариса Александровна

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы - Халецкая Ольга Владимировна, Суслова Марина Александровна, Апенкина Анастасия Владимировна, Забродина Алина Сергеевна, Бакунова Лариса Александровна

Наследственные болезни обмена моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ЦНС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот некетотической гиперглицинемии . Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии , а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Hereditary metabolic disorders with hyperammonemia syndrome and debut in the neonatal period (clinical case)

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases , a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome , revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease non-ketogenic hyperglycinemia . Data on flow characteristics, clinical forms of non-ketotic hyperglycinemia , and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented.

Текст научной работы на тему «Наследственные болезни обмена с синдромом гипераммониемии и дебютом в неонатальном периоде (клинический случай)»

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

УДК: Б1Б-05Б.7-053.31

Код специальности ВАК: 14.01.08

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ОБМЕНА С СИНДРОМОМ ГИПЕРАММОНИЕМИИ И ДЕБЮТОМ В НЕОНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)

О.В. Халецкая1, М.А. Суслова1-2, А.В. Апенкина2, А.С. Забродина2, Л.А. Бакунова2,

1ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, 2ГБУЗ НО «Детская городская клиническая больница № 1», г. Н. Новгород

Дата поступления 2Б.02.2018

Халецкая Ольга Владимировна - e-maií: ovh14@maií.ru

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Для наследственных болезней обмена характерна полиморфная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ. Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием одного из специфических ферментов, участвующих в обезвреживании аммиака за счет превращения его в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины, и вторичной, вследствие поражения печени при других врожденных нарушениях обмена, а также при ряде других патологических состояний. Свободный аммиак, накапливающийся в организме больного, обладает сильным токсическим действием на ШС. Остро развившийся синдром гипераммониемии требует экстренной терапии во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. В статье представлены диагностический алгоритм и тактика ведения пациентов с синдромом гипераммониемии, выявленной в неонатальном периоде, на примере клинического случая редкой наследственной болезни обмена аминокислот - некетотической гиперглицинемии. Представлены данные по особенностям течения, клиническим формам некетотической гиперглицинемии, а также информация по выработке стратегии терапии и тактики ведения пациентов.

Ключевые слова: наследственные болезни обмена, синдром гипераммониемии,

новорожденные дети, гиперглицинемия.

Hereditary metabolic diseases are a monogenic pathology in which the mutation of genes entails certain pathological abnormalities. For hereditary metabolic diseases, a polymorphic clinical picture is typical, which does not allow diagnosis based solely on clinical manifestations. Hyperammonemia is the first step in the diagnosis of hereditary metabolic disorders. Hyperammonemia may be primary, due to a congenital deficiency / defect / absence of one of the specific enzymes involved in neutralizing ammonia by converting it into urea in a series of reactions called the urea cycle and secondary, due to liver damage at other congenital metabolic disorders, and at a number of other pathological conditions. Free ammonia, accumulating in the body of the patient, has a strong toxic effect on the central nervous system. The acute development of hyperammonemia syndrome requires emergency therapy in order to avoid serious consequences from the CNS. The article presents the diagnostic algorithm and tactics of managing patients with hyperammonemia syndrome, revealed in the neonatal period, on the example of the clinical case of a rare hereditary metabolic disease 1 nonl ketogenic hyperglycinemia. Data on flow characteristics, clinical forms of nonlketotic hyperglycinemia, and information on the development of a strategy of therapy and patient management are presented

Key words: hereditary metabolic diseases, hyperammonemia syndrome,

newborn children, hyperglycinemia.

Наследственные болезни обмена - моногенная патология, при которой мутация генов влечет за собой определенные патохимические нарушения. Проявления наследственных болезней обмена могут широко варьировать в зависимости от особенностей генных мутаций, экспрессивности и пенетрантности гена, действия факторов внешней среды. Различная степень тяжести заболевания может быть в пределах одной нозологической формы .

Одним из маркеров наследственных болезней обмена является гипераммониемия - состояние, при котором повышается уровень аммиака в плазме крови. Уровень аммиака в среднем достигает 200 мкМ (при норме менее 35 мкМ). Аммиак обладает выраженными нейротоксичными свойствами, а повышение его содержания в крови и тканях организма способно индуцировать развитие энцефалопатии . Гипераммониемия может быть первичной, обусловленной врожденным дефицитом/дефектом/отсутствием специфического фермента, и вторичной, вследствие поражения печени .

При распаде аминокислот образуется свободный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием 5 ферментов: карбамилфосфатсинтета-зы, орнитинтранскарбамилазы, аргинин-сукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы, аргиназы. Шестой фермент, ^ацетил-глутаматсинтетаза, необходим для образования активатора карбамилфосфатсинтетазы - ^ацетилглутамата .

Недостаточность ферментов цикла мочевины встречается с частотой 1:30000 и служит одной из наиболее частых причин гипераммониемии в неонатальном и грудном возрасте .

Однако высокий уровень аммиака наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных нарушениях обмена веществ: органические ацидемии (пропионовая, метилмалоновая, изовалериа-новая, недостаточность р-кетотиолазы, множественная недостаточность карбоксилаз, недостаточность дегидрогеназы

среднецепочечного ацил-КоА, глутаровая ацидемия типа II, 3-гидрокси-3-метилглутаровая ацидемия), а также другие генетические причины (лизинурическая непереносимость белка, транзиторная гипераммониемия новорожденных, врожденная гиперинсулинемия с гипераммониемией и др.) .

Гипераммониемия у новорожденных проявляется в виде симптомов нарушения функции головного мозга. Клинические симптомы появляются в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому, могут наблюдаться судороги. В более поздние сроки в клинической картине преобладают рвота, атаксия, спутанность сознания, возбуждение, раздражительность и агрессивное поведение. Гипераммониемию у новорожденных необходимо дифференцировать с сепсисом. У каждого ребенка, тяжелое состояние которого нельзя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять уровень аммиака в плазме .

Основной диагностический критерий - повышение уровня аммиака в плазме, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма <35 мкМ). У детей с недостаточностью того или иного фермента цикла мочевины отмечается повышение уровня органических кислот (цитруллина, орнитина, аргинина, глутамина и др.). ТМС в качестве первого этапа диагностики применяется для выявления нарушения обмена аминокислот, органических кислот, дефектов митохондри-ального р-окисления .

Лечение острой гипераммониемии включает в себя: достаточное высококалорийное питание, минимальное количество белка (0,25 г/кг/сут.), лучше в виде смеси незаменимых аминокислот, введение жидкости, электролитов (10% глюкоза, липиды 1 г/кг/сут.). Есть рекомендации по использованию бензоата натрия, фенилацетата натрия .

Если данные меры не помогают, необходимо начать пери-тонеальный диализ или гемодиализ.

Длительная терапия предполагает ограничение белка (не более 1-2 г/кг/сут.). При нарушении цикла мочевины нормальный уровень аммиака в крови поддерживается хроническим введением бензоата (250-500 мг/кг/сут.), фенилацетата (250-500 мг/кг/сут.) и аргинина (200-400 мг/кг/сут.) или цитруллина (в случаях недостаточности орнитинтран-скарбамилазы 200-400 мг/кг/сут.). Рекомендовано добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Также необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболиче-ские процессы.

В качестве примера заболевания, протекающего с гипераммониемией, мы приводим описание случая наследственной болезни обмена веществ - некетотической гипер-глицинемии.

Больной М., д. р. 11.04.2017. Диагноз основной: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая ги-перглицинемия.

Сопутствующий диагноз: Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными мио-клониями, фармакорезистентная. МАРС: ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом. Незрелость коркового слоя почек. Деформация желчного пузыря. ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

Находился на лечении в ДГКБ № 1 (г. Нижний Новгород) с 14.04.2017 по 11.07.2017.

Анамнез жизни. Ребенок от 2-й беременности (1-я беременность - срочные оперативные роды), 2-ых оперативных родов на сроке 39 недель гестации, в головном предлежа-нии. Беременность протекала на фоне анемии легкой степени, соматических заболеваний у матери: МАРС с ПМК 1-й степени; синдром вегетативной дистонии по гипотоническому типу; диффузно-узловой зоб щитовидной железы 1-й степени, эутиреоз. Несостоятельность послеоперационного рубца на матке. Проведено плановое кесарево сечение в нижнем сегменте. Околоплодные воды светлые, плацента, пуповина без особенностей. Отмечено двукратное обвитие пуповины вокруг шеи ребенка.

Вес ребенка при рождении 3050 г, рост 52 см, окружность головы 35 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. При рождении состояние удовлетворительное. Аллергологический анамнез: проявлений пищевой и лекарственной аллергии мама не отмечает. Наследственность не отягощена.

За время наблюдения в роддоме состояние ребенка прогрессивно ухудшается. К 4-ым суткам жизни нарастает синдром угнетения ЦНС - гиподинамия, гипотония, гипореф-лексия. Соску сосет плохо, кормится через зонд по 25 мл, питание удерживает. На осмотр реакция снижена. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Кожа и слизистые чистые, розовые, с су-биктеричным оттенком. Дыхание самостоятельное. ЧД 36 в мин. Гемодинамика стабильна. ЧСС 138 в мин. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Физиологические отправления в норме.

На 5-й день жизни ребенок переведен в отделение патологии новорожденных и недоношенных детей ДГКБ № 1 (Нижний Новгород) в тяжелом состоянии в связи с нарастающим синдромом угнетения. При поступлении в отделение состояние тяжелое, реакция на осмотр резко снижена. Глаза практически не открывает. Реакция зрачков на свет сохранена. Плавающие движения глазных яблок. БР 0,5х0,5 см, не напряжен. Крик слабый. Черепно-мозговая иннервация не нарушена. Двигательная активность резко снижена. Диффузная мышечная гипотония, гипорефлексия. Окружность головы 34 см, окружность груди 32 см. По внутренним органам без патологии.

Таким образом, тяжесть состояния ребенка была обусловлена неврологической симптоматикой в виде прогрессирующего синдрома угнетения ЦНС неясного генеза.

В первые дни нахождения в отделение патологии новорожденных состояние ребенка продолжало прогрессивно ухудшаться: отмечалось нарастание синдрома угнетения до уровня комы 1-й степени; присоединились генерализованные клонические, а затем миоклонические судороги. Появились симптомы дыхательной недостаточности; отмечены эпизоды депрессии дыхания, в связи с чем 17.04.2017 ребенок переведен в ОРИТ, где находился на ИВЛ до 21.04.2017, NCPAP до 26.04.2017, затем переведен на самостоятельное дыхание.

Результаты обследования пациента.

Клинический анализ крови и мочи неоднократно в динамике - без клинически значимых отклонений.

Биохимические исследования крови в динамике согласно стандартам - без клинически значимых отклонений.

КОС неоднократно в динамике - ацидоз отсутствует.

Исследование ликвора (дважды в динамике) - без патологии.

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

Исследование крови ребенка и матери методом ИФА (парные сыворотки) к ВУИ (ЦМВИ, ВПГ-1, 2, токсоплазмоз) -данных за текущую инфекцию не выявлено.

Данные рентгенографии грудной клетки и брюшной полости от 14.04.2017: легочные поля воздушные без очаговых и инфильтративных изменений. Границы сердца не расширены. Кишечник пневматизирован на всем протяжении, свободного газа и уровней жидкости не определяется. Видимая костная система без особенностей.

УЗИ ОБП и почек от 14.04.2017: признаки деформации желчного пузыря, уплотнение коркового слоя почек.

УЗИ ОБП и почек от 16.05.2017: признаки холестаза, перегиба желчного пузыря в средней трети, пиелоэктазии слева, уплотнения коркового слоя почек.

ЭХО КГ от 14.04.2017: дискоординация сокращения МЖП, ООО 3,4 мм с лево-правым сбросом.

НСГ от 14.04.2017, 17.04.2017: выраженные постгипоксиче-ские изменения вещества головного мозга. ^ ПМА - 0,67, скорость в вене Галена 8,4 см/с. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 2,3 мм, правый - 2,3 мм.

НСГ от 27.04.2017 - эхографические признаки асимметрии боковых желудочков головного мозга, гипоксически-ише-мических изменений головного мозга. Размеры боковых желудочков мозга: левый - 12 мм, правый - 13,5 мм. 1К ПМА -0,73, скорость в вене Галена 8,3 см/с.

Видео-ЭЭГ-мониторирование от 18.04.2017: исследование проводилось во время сна. Общий амплитудный фон снижен до 13 мкВ. Зональные различия сглажены. Основные корковые ритмы не выражены. Регистрируется дельта-ритм частотой до 2,47 Гц. На этом фоне зарегистрирована эпилеп-тиформная активность в виде нерегулярно повторяющихся разрядов волн тета-дельта-диапазона с остроподобным компонентом альтернирующей локализации с акцентуацией по отведениям левой гемисферы длительностью от 2 до 4 сек, амплитудой свыше 300 мкВ, с предшествующей разряду альфаподобной активностью с региональным преобладанием по отведениям левой гемисферы. Межвспышеч-ный интервал от 8 до 15 сек. Периодически у ребенка короткие общие вздрагивания - сопровождаются иктальными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ (аналогичные разряды зарегистрированы во время покоя).

С учетом клиники и данных видео-ЭЭГ-мониторирования установлен диагноз: Симптоматическая эпилепсия с миокло-ническими приступами.

Приведено исследование уровня аммиака крови 17.04.2017: аммиак крови 243 мкмоль/л (натощак), 147 мкмоль/л (через 40 мин после еды) (норма до 90 мкмоль/л).

Таким образом, на 3-й день пребывания ребенка в стационаре выявлен синдром гипераммониемии, заподозрена наследственная болезнь обмена веществ (нарушения цикла мочевины? метилмалоновая аминоацидурия?).

Проведено обследование: исследование крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), исследование мочи на органические кислоты.

Учитывая выявленный у больного синдром гипераммониемии, начата неотложная терапия, направленная на снижение уровня аммиака в крови до получения результатов исследований, направленных на установление характера метаболических нарушений. Тактика ведения пациента включала в себя: ограничение белка до 0,25 г/кг/сут. в течение трех

суток с последующим постепенным увеличением количества белка до 1 г/кг/сут.; полное парентеральное питание с использованием препаратов 10% глюкозы, Смофлипид, Вита-липид, Солувит, с последующим постепенным переходом на энтеральное питание смесью «Нутрилон 1»; антибактериальная терапия; внутривенное введение пиридоксина и циано-кобаламина в максимально допустимых дозах, карнитина в дозе 100 мг/кг, цитофлавина; антиэпилептическая терапия -фенобарбитал, леветирацетам в возрастных дозировках. Проводилась респираторная поддержка: ИВЛ с 17.04.2017 по 21.04.2017, NCPAP с 21.04.2017 по 26.04.2017.

На фоне терапии отмечалась положительная динамика в состоянии ребенка, а также снижение уровня гипераммониемии, уровень аммиака крови (натощак): от 17.04.2017 -243 мкмоль/л; от 19.04.2017 - 90 мкмоль/л; от 21.04.2017 -148,5 мкмоль/л; от 24.04.2017 - 242 мкмоль/л; от 27.04.2017 -79,2 мкмоль/л; от 03.05.2017 - 198,5 мкмоль/л; в дальнейшем колебания уровня аммиака составили от 90 до 200 мкмоль/л.

Исследование крови методом ТМС от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина.

Исследование мочи на органические кислоты 03.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053225134): концентрация органических кислот в пределах нормы.

Исследование уровня глицина крови в сухом пятне от 20.04.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053224855): глицин крови -1468,541 мкмоль/л (норма до 100-1060 мкмоль/л).

Исследование ТМС плазмы и церебральной жидкости от 15.05.2017 (Медико-генетический научный центр, г. Москва, № исследования 053228127): по результатам исследования выявлено повышение концентрации глицина. Концентрация глицина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) до 74,15 мкмоль/л (норма до 21 мкмоль/л), соотношение глицин ЦСЖ/плазма - 0,149 (норма 0,06).

Заключение: на основании биохимических данных (повышение уровня глицина в крови и ЦСЖ, повышение соотношения глицин ЦСЖ/плазма, а также отсутствие кетоза, ацидоза, органических кислот в моче) диагноз некетотической гиперглицинемии подтверждён.

У пациента проведен поиск патогенных мутаций в генах GLDC, GCSH, AMT, ассоциированных с гиперглицинемией (секвенирование ДНК, панель «Секвенирование клинически значимых генов GLDC, GCSH, AMT», Лаборатория молекулярной патологии, «Геномед», г. Москва). В результате проведенного исследования выявлена ранее описанная гомозиготная мутация в 8-ом экзоне гена АМТ, приводящая к замене аминокислоты в 320-й позиции белка. Мутация описана в гомозиготной и компаунд-гетерозиготной форме вместе с другими мутациями у пациентов с глициновой энцефалопатией. Частота мутации в контрольной выборке ЕхАС составляет 0,0075%. По совокупности сведений мутацию следует расценивать как патогенную. Других значимых изменений не обнаружено.

На основании клинико-биохимических и молекулярно-гене-тических данных был установлен диагноз: Наследственная болезнь обмена аминокислот. Некетотическая гиперглицинемия.

Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая эпилепсия с распространенными миоклониями, фармакорезис-тентная.

Ребенку продолжена терапия: ограничение естественного белка до минимально допустимых значений; введение пири-доксина и цианокобаламина постоянно в максимально допустимых дозах; введение большого количества жидкости.

Состояние пациента в динамике: сохраняются приступы судорог, в настоящее время приступы по типу экстензорных спазмов изолированных и серийных, до 5 раз в день длительностью по 5 минут, протекают в виде приступов со вскидыванием рук, вскрикиванием, отведением глазных яблок влево и нистагмом S>D. Единичные приступы клонических судорог, до 1 минуты. В неврологическом статусе - двигательные нарушения, задержка психоречевого и моторного развития.

По данным ЭЭГ от 26.06.2017 - регистрируется продолженная эпилептиформная активность. ЭЭГ картина модифицированной гипсаритмии с наличием редуцированного супрессивно-взрывного паттерна.

Осмотр окулиста: диски зрительных нервов бледно- розовые, границы чёткие.

МРТ головного мозга от 09.08.2017: признаки незавершённой миелинизации вещества головного мозга

Клинический диагноз: Некетотическая гиперглицинемия. Метаболическая энцефалопатия. Симптоматическая фокальная эпилепсия с полиморфными приступами, фармакорези-стентная. Задержка психоречевого и моторного развития.

Лечение в настоящее время: низкобелковая диета, левети-рацетам 200 мг/стуки, фенобарбитал 15 мг/сутки. Проводится контроль за уровнем аммиака в крови, уровень аммиака крови не превышает 80 мкмоль/л (норма до 60 мкмоль/л) на специальной диете.

Некетотическая гиперглицинемия (глициновая энцефалопатия, гиперглицинемия, шифр по МКБ-10 Е 72.5) - генетически гетерогенное заболевание, обусловленное мутациями в трех разных генах:

1. Мутации гена GLDC, кодирующий белок Р (GLDC, MIM 238300) (ген кодирован на коротком плече 9-й хромосомы (локус 9р22) - 70-75% случаев.

2. Мутации гена GCST, кодирующий белок Т (GCST, MIM 238310) (ген кодирован на коротком плече 3-й хромосомы (локус 3р21.2-р21.1) - около 20% случаев.

3. Мутации гена GCSH, кодирующий белок Н (GCSH, MIM 238330) (ген кодирован на коротком плече 16-й хромосомы (локус 16q24)) - менее 1% случаев.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный, заболевание более всего распространено в Финляндии, частота встречаемости 1:55 000 живых новорожденных.

Патогенез заболевания обусловлен снижением активности митохондриальной глицин-расщепляющей системы, в которую входят четыре компонента:

Белок Р (пиридоксаль фосфат зависимая декорбаксила-за глицина),

Белок Т (тетрагидрофолат зависимая аминометилтранс-фераза),

Белок Н (белок переносчик водорода, содеращий липо-евую кислоту),

Белок L (липоамид дегидрогеназа).

Вследствие нарушения расщепления глицина в печени, почках и головном мозге и нарушения утилизации происхо-

дит его накопление в биологических жидкостях и тканях организма. Развивается клиническая картина заболевания в виде мышечной гипотонии, апноэ, миоклонической эпилепсии, при этом по данным биохимических исследований выявляется гипераммониемия и отсутствует ацидоз или кетоз. До настоящего времени причина развития гипераммоние-мии при данном заболевании остается не ясной.

Клиническая картина представлена несколькими формами заболевания.

Неонатальная (классическая) форма - манифестирует в первые часы жизни - угнетение вплоть до комы, мышечная гипотония, миоклонические приступы, апноэ, требующие перевода ребенка на ИВЛ, неукротимая рвота. Характерно быстрое прогрессирование болезни. У подавляющего большинства детей отмечается спонтанное возвращение дыхания в течение первых трех недель жизни. В последующем формируется грубая задержка психомоторного развития, спастический тетрапарез, судороги. Неблагоприятный исход в возрасте до года.

Поздние формы (нетипичные) - судороги манифестируют после шести месяцев, характерна умственная отсталость. На втором году жизни выявляется атрофия дисков зрительных нервов. Нетипичные формы могут развиваться как у младенцев, так и у взрослых лиц. Они быстро прогрессируют и имеют тяжелые последствия для больных.

Также в литературе описаны единичные случаи более поздней манифестации.

Степень тяжести нарушений при данном заболевании также может быть различна. В литературе представлено описание тяжелых и нетяжелых форм болезни.

Тяжелые формы характеризуются тем, что дети, как правило, не добиваются значительного прогресса в развитии (10<20). Чаще всего они способны самостоятельно сидеть. Их взаимодействие с окружающей средой ограничено. В течение первого года жизни у них появляются резистентные к терапии судороги, для которых, как правило, требуется применение нескольких противосудорожных препаратов. Также большинство детей развивают раннюю и прогрессирующую спастичность в возрасте до шести месяцев. Они имеют тенденцию к развитию сколиоза и проблемы с глотанием.

Нетяжелые формы характеризуются тем, что большинству детей удается ходить самостоятельно, они способны осваивать язык жестов и взаимодействовать с воспитателями (^ от 20 до 60). Большинство из них способны посещать специальные учебные занятия. В одном из исследований, в которое были включены 65 пациентов, было показано что до 20% выживших детей с нетяжелой формой могли ходить и говорить. У детей также отмечается спастичность, но уже более легкая. Что касается судорог, то они относительно легко контролируются противосудорожными препаратами. Дети с нетяжелой формой, как правило, гиперактивны. Они могут проявлять хореические движения, что является хорошим прогностическим признаком.

Мягкие формы болезни встречаются очень редко, часто начинают проявляться в возрасте от одного года. ^ детей с мягкой формой составляет свыше 60, некоторые дети могут посещать обычную школу. Очень часто отмечается дефицит внимания и гиперактивность.

В литературе также описана транзиторная неонатальная гиперглицинемия, которая манифестирует в первые дни жизни

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

типичными клиническими и лабораторными признаками, которые купируются к возрасту 2-8 недель. Дальнейшее развитие пациентов протекает благоприятно. В настоящее время для постановки диагноза транзиторной глициновой энцефалопатии требуется подтверждение нормальных уровней глицина ЦСЖ и в плазме крови. Дети с транзиторной формой болезни являются не гомозиготными, а гетерозиготными носителями мутантных аллелей генов GLDC или GCSH.

Новорожденные с гипотонией, необъяснимыми комами, судорогами и дети, страдающие эпилепсией, мышечной гипотонией и задержками в развитии, должны подозреваться на глициновую энцефалопатию.

Диагностика состоит из проведения следующих обследований: исследование крови методом ТМС; определение органических кислот в моче для исключения кетоновых гипер-глицинемий; определение уровня глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости (соотношение уровня глицина в ЦСЖ к плазме крови более чем 0,06 подтверждает диагноз); молекулярно-генетическое тестирование генов GLDC, GCSТ, GCSH (при отсутствии мутаций, все внимание должно быть уделено поиску делеций, у 5% пациентов мутации в любом из этих трех генов отсутствуют); измерение активности фермента в образцах тканей печени (биопсия); ЭЭГ-обследова-ние (паттерн вспышка-угнетение, трансформация в мульти-фокальные спайки и гипсаритмию); проведение МРТ головного мозга (задержка миелинизации и корково-подкорковая атрофия, часто агенезия мозолистого тела).

Пренатальная диагностика достигается определением уровня глицина и серина в амниотической жидкости.

Специфическое лечение глициновой энцефалопатии не разработано. Согласно данным литературы, ограничение приема глицина с пищей, назначение бензоата натрия или фолата не меняли характера неврологических изменений. Использовались лекарственные средства, препятствующие влиянию глицина на нервные клетки (стрихнин и диазепам), при этом эффект наступал у некоторых больных с легкими формами заболевания. Однако, существуют косвенные доказательства того, что у пациентов с мутациями, связанными с остаточной ферментативной активностью, раннее и агрессивное лечение (бензоат натрия и антагонисты NMDA-рецепторов) приводит к улучшению психомоторного развития. Противопоказано назначение вальпроевой кислоты, которая является ингибитором метаболизма глицина.

Таким образом, гипераммониемия - первая ступень в диагностике наследственных нарушений обмена веществ.

Для наследственных болезней обмена характерна сходная клиническая картина, что не позволяет поставить диагноз, основываясь исключительно на клинических проявлениях. Остро развившаяся гипераммониемия требует экстренной коррекции во избежание тяжелых последствий со стороны ЦНС. Обнаружение повышения концентрации аммиака в плазме крови позволяет специалистам быть настороженными в плане возможной наследственной патологии, что обеспечивает постепенное сужение области диагностического поиска.

ЛИТЕРАТУРА

1. Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению. 2-е изд., перераб. и доп. Серия «Практические руководства» .М.: Литтерра, 2017. 368 с.

Mixajlova S.V., Zaxarova E.Yu., Petruxin A.S. Neyrometabolicheskie zabo-levaniya u detej i podrostkov: diagnostika i podxody k lecheniyu. 2-ye izd., pererab. i dop. Seriya «Prakticheskie rukovodstva». M.: Litterra, 2017.368 s.

2. Берман Р.Э., Клигман Р.М., Дженсон Х.Б. Педиатрия по Нельсону: в 5 т.: пер. с англ. / под ред. А.А. Баранова. Т. 2. М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. 992 с.

BermanR.E., Kligman R.M., DzhensonX.B. Pediatriya po Nel"sonu: v5t.:per. s angl. /pod red. A.A. Baranova. T. 2. M.: OOO «Rid Elsiver», 2009.992 s.

3. Багомедова Ж.Ш., Котов А.С., Борисова М.Н., Пантелеева М.В., Журко-ва Н.В. и др. Недостаточность орнитинтранскарбамилазы - истинная причина «родового проклятия». Описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии. 2016. № 1 (11). С. 29-35.

Bagomedova Zh.Sh, KotovA.S., Borisova M.N., Panteleeva M.V., Zhurkova N.V. i dr. Nedostatochnost" ornitintranskarbamilazy - istinnaya prichina «rodo-vogo proklyatiya». Opisanie klinicheskogo sluchaya. Russkij zhurnal detskoj nev-rologii. 2016. № 1 (11). S. 29-35.

4. Горбань Т.С., ДегтяреваМ.В., Бабак О.А., Воронцова Ю.Н., Дуленков А.Б. Содержание аммиака в плазме крови у недоношенных детей в раннем неона-тальном периоде. Анестезиология и реаниматология. 2012. № 1. С. 55-59.

Gorban" T.S., Degtyareva M.V., Babak O.A., Voroncova Yu.N., Dulenkov A.B. Soderzhanie ammiaka v plazme krovi u nedonoshennyx detej v rannem neonatal"nom periode. Anesteziologiya ireanimatologiya. 2012. № 1. S. 55-59.

5. Adaway J.E., Keevil B.G., Owen L.J. Liquid chromatography tandem mass spectrometry in the clinical laboratory. Annals of Clinical Biochemistry. 2015. Vol. 52 (1). Р. 18-38.

6. Литвицкий П.Ф., Мальцева Л.Д. Нарушения обмена белков, аминокислот и нуклеиновых кислот. Вопросы современной педиатрии. 2015. № 14 (1). С. 95-107.

LitvitskijP.F., Mal"ceva L.D. Narusheniya obmena belkov, aminokislotinuk-leinovyx kislot. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2015. № 14 (1). S. 95-107.

Аммиак является токсичным соединением, находящимся в крови в относительно небольших концентрациях (11,0-32,0 мкмоль/л). Симптомы аммиачного отравления проявляются при превышении этих пределов всего в 2-3 раза. Предельно допустимый уровень аммиака в крови 60 мкмоль/л. При повышении концентрации аммиака (гипераммониемия ) до предельных величин может наступить кома и смерть. При хронической гипераммониемии развивается умственная отсталость.

Гипотезы токсичности аммиака

Токсичность аммиака обусловлена следующими обстоятельствами:

1. Связывание аммиака при синтезе глутамата вызывает отток α-кетоглутарата из цикла трикарбоновых кислот , при этом понижается образование энергии АТФ и ухудшается деятельность клеток.

2. Ионы аммония NH 4 + вызывают защелачивание плазмы крови. При этом повышается сродство гемоглобина к кислороду (эффект Бора ), гемоглобин не отдает кислород в капиллярах, в результате наступает гипоксия клеток.

3. Накопление свободного иона NH 4 + в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na + и K + .

4. Продукт связывания аммиака с глутаминовой кислотой – глутамин – является осмотически активным веществом. Это приводит к задержке воды в клетках и их набуханию, что вызывает отек тканей. В случае нервной ткани это может вызвать отек мозга, кому и смерть.

5. Использование α-кетоглутарата и глутамата для нейтрализации аммиака вызывает снижение синтеза γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), тормозного медиатора нервной системы.

Наследственные и приобретенные формы гипераммониемий

Приобретенные формы

Приобретенная (вторичная) гипераммониемия развивается вследствие заболеваний печени и вирусных инфекций . В крайне тяжелых случаях она проявляется как тошнота, рвота, судороги, нечленораздельная речь, затуманивание зрения, тремор, нарушение координации движений.

Например, на фоне избыточного содержания белка в пище или при кишечном кровотечении (появление белка в нижних отделах кишечника) микрофлора кишечника активно продуцирует аммиак, который способен переходить в кровь воротной системы. Если у больного имеется сопутствующий цирроз печени (при котором развиваются коллатерали между воротной веной и большим кругом кровообращения), то развивается гипераммониемия.

Вирусные инфекции могут приводить к снижению синтеза ферментов орнитинового цикла и, в результате, к гипераммониемии.

Наследственные формы

Наследственные формы гипераммониемии вызваны генетическим дефектом любого из пяти ферментов синтеза мочевины. Соответственно ферменту заболевание делится на пять типов. Первичными признаками гипераммониемий являются сонливость, отказ от пищи, рвота, беспокойство, судороги, нарушение координации движений, тахипноэ, дыхательный алкалоз. Могут развиться печеночная недостаточность, легочные и внутричерепные кровоизлияния.

Наиболее частой является гипераммониемия типа II , связанная с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы . Заболевание сцеплено с Х-хромосомой, встречается с частотой от 1:14000 до 1:50000 (по разным данным). У матери также может наблюдаться гипераммониемия и отвращение к белковым продуктам. При полном дефекте фермента наследственные гипераммониемии имеют раннее начало (в период до 48 часов после рождения).

Лабораторным критерием гипераммониемий является накопление глутамина (в 20 и более раз) и аммиака в крови, ликворе и моче.

Основа лечения гипераммониемий сводится к ограничению белка в диете, уже это позволяет предотвратить многие нарушения мозговой деятельности.

Также используют глутамат (связывающий аммиак) и фенилацетат, образующий с глутамином водорастворимый комплекс, который выводится с мочой. Учитывая, что часть аммиака способна вступать в синтез глицина, также используют бензойную кислоту, образующую с глицином гиппуровую кислоту, которая также выводится с мочой.