Молекулярный гепарин. Низкомолекулярный гепарин: эноксапарин. Гирудин. Особенности применения средств

И.Е.Никитский, С.В.Оболенский (кафедра анестезиологии и реаниматологии МАПО, С.-Петербург)

В 70-е годы было обнаружено, что изменяя физико-химические свойства обычного гепарина, можно значительно улучшить спектр его фармакологических эффектов, поскольку лишь приблизительно 1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов (ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин). Для получения низкомолекулярных гепаринов используются методы химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина. Комерческие препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 4000 до 6500 дальтон. От обычного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ) отличаются меньшей способностью катализировать инактивацию тромбина (ф.IIa) по сравнению с инактивацией фактора Xa. У обычного гепарина отношение активности против факторов Xa и IIa составляет 1:1, у коммерческих препаратов НМГ это отношение колеблется от 2:1 до 4:1. Натриевые соли гепаринов после подкожного введенияреже вызывают развитие подкожных гематом, чем кальциевые соли.

Биологическая активность гепаринов зависит от длины их молекул: высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и ф.Xa, низкомолекулярные фракции(молекулярная масса меньше 5400 дальтон) обладают лишь анти-ф.Xa-активностью.

Установлено, что антитромботическое действие АТ-III зависит от его способности тормозить активность ф.Xa, чем от способности тормозить активность тромбина. Поэтому и антикоагулянтное действие низко-и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в одинаковой мере катализируют инактивацию ф.Xa антитромбином-III. Низкомолекулярные фракции гепарина обладают высокой антикоагулянтной активностью, несмотря на то, что не увеличивают АЧТВ, которое обычно используют для оценки биологической активности препаратов обычного гепарина. Однако использование НМГ связано с невысоким, но статистически значимым увеличением кровоточивости.

Эноксапарин (Clexane,Lovenox) представляет собой низкомолекулярный гепарин, разработанный Отделом Исследований и Внедрений фирмы Rhone Poulenc Rorer. Препарат производится путем контролируемой деполимеризации бензилового эфира гепарина и содержит короткие мукополисахаридные цепи со средней молекулярной массой 4500 дальтон. Эноксапарин был разработан с целью максимизировать антитромботическое действие так, чтобы риск развития кровотечений был сведен к минимуму. Эноксапарин в два раза эффективнее гепарина и в три раза эффективнее Декстрана 70 при снижении частоты тромбоза глубоких вен нижних конечностей в случаях повышенного риска, обладает высоким сродством к АТ-III и имеет двойственный механизм действия на каскад свертывания крови. Так же как и гепарин эноксапарин ингибирует тромбин, но он еще и действует на протромбиназу (ф.Xa, ф.V, кальций и фосфолипид). Эноксапарин незначительно действует на функциональную активность тромбоцитов, что имеет клиническое значение, т.к. считается,что взаимодействие гепарина с тромбоцитами вносит вклад в побочные эффекты, связанные с кровотечениями и тромбозами. Существует предположение, что антитромботическая активность гепаринов связана с ингибированием ф.Xa, а геморрагическая активность обусловлена действием на ф.IIa.

Эноксапарин состоит из смеси небольших мукополисахаридных фрагментов и имеет молекулярную массу 45000 дальтон.

Процесс производства и источник гепарина играют определенную роль в свойствах НМГ, оказывает влияние на безопасность применения гепариновых производных (например, гепарин из быка чаще вызывает тромбоцитопению). Эноксапарин получают из гепаринаслизистой оболочки кишечника свиньи. Он разработан в виде натриевой соли, ибо в этой форме наиболее высока адсорбция после подкожной инъекции, наиболее низки различия в индивидуальной чувствительности. Эноксапарин содержит 31,2% коротких цепей с молекулярной массой менее 2500 дальтон.

Биологические свойства эноксапарина

Эноксапарин обладает сходной с гепарином активностью при ингибировании ф.Xa, но его активность ингибировать ф.IIa снижена. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс, блокируя образование тромбина, и на прямую ингибирует тромбин. Эноксапарин практически не оказывает заметного действия на функции тромбоцитов, слабее связывается с эндотелиальными клетками, что обусловливает снижение геморрагического действия и улучшает биодоступность по сравнению с гепарином.

Было показано, что 1мг эноксапарина обладает такой же анти-Xa активностью, что и 0,67мг нефракционированного (НГ). После подкожной инъекции эноксапарина практически вся анти-Xa активность доступна больному, в то время как при подкожной инъекции НГ всего лишь 1/3 анти-Xa активности действует эффективно. Анти-IIa активность 1мг эноксапарина равна активности 0,16мг НГ. Такое действие эноксапарина на тромбин связано с более слабо выраженным эффектом на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Антикоагулянтная активность 1мг эноксапарина приблизительно эквивалентна действию 0,107мг НГ при действии по внутреннему пути свертывания.

Когда процесс свертывания запускается по внешнему пути, основное действие гепарина связано с блокированием каталитической активности тромбина. Эноксапарин не только ингибирует активность тромбина, но также предотвращает образование новых молекул тромбина. Короткие цепи эноксапарина напрямую не влияют на тромбин, а лишь ингибируют протромбиназный комплекс.

Международный стандарт эноксапарина, используемый для определения биологической активности при производстве таков:

1мг эноксапарина содержит 100МЕ ингибитора ф.Xa, 27МЕ ингибитора ф.IIa, 32МЕ ингибитора свертывания.

Было установлено, что НГ индуцирует агрегацию тромбоцитов в концентрациях от 0,25 до 100мкг/мл, а эноксапарин не вызывает агрегацию тромбоцитов в концентрациях ниже 2,5мкг/мл, что обусловливает более низкую тромбоцитопению, приводящую к тромбозам и кровотечениям.

НГ в концентрациях, которые практически полностью ингибируют образование тромбина в бедной тромбоцитами плазме, вызывает всего лишь запаздывание образования тромбина в богатой тромбоцитами плазме, не оказывая заметного влияния на количество образовавшегося тромбина. Это можно объяснить высвобождением из активированных тромбоцитов тромбоцитарного фактора 4 (ТФ4), который ингибирует гепарин. Эноксапарин не только вызывает запаздывание, но и ингибирует образование тромбина в богатой тромбоцитами плазме, что предполагает меньшую подверженность эноксапарина действию ТФ4. Короткие цепи эноксапарина связываются с ТФ4 и нейтрализуют его. Длинные цепи ингибируют тромбин. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс (в состав которого входит ф.Xa), ингибирует образование тромбина, а также напрямую инактивирует тромбин. Ингибирование протромбиназной активности под действием эноксапарина отличается от анти-Xa активности, которая заключается просто в действии соединения на изолированный фактор, а не на целостную картину in vivo (Hemker, 1987).

Эноксапарин слабее связывается с эндотелиальными клетками человека, слабее ингибирует их.

Он не влияет на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, адреналином, коллагеном и арахидоновой кислотой (Валенга, 1985).

Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) является фактором свертывания по внешнему пути, который активно исследуется в последние пять лет. ИПТФ возможно действует на путь тканевого фактора в две стадии: вначале он связывает и инактивирует ф.Xa, а затем связывает и ингибирует комплекс ТФ-ТФ/ф.VIIIa с образованием четвертичного ингибиторного комплекса ТФ-ф.VIIIa/ИПТФ-ф.Xa. Показано, что эноксапарин, также как и гепарин, быстро индуцирует высвобождение ИПТФ после внутривенного и подкожного введения (Drugs, 1992).

Экспериментальная фармакология препарата

На приматах было установлено, что анти-Xa активность в плазме выше и более стабильна после подкожной инъекции 1 мг/кг эноксапарина по сравнению с введением 1 мг/кг нефракционированного гепарина. Через 12 и 24 часа после инъекции анти-Xa активность обнаруживается в плазме, чего не отмечается при введении гепарина. На приматах было показано, что подкожное введение трех различных доз эноксапарина (50, 100 и 200 МЕ анти-Xa/кг) приводит к проявлению дозозависимых активностей анти-Xa и анти-IIa; при этом анти-Xa активность была выше, чем анти-IIa активность.

На кроликах было показано, что внутривенные инъекции одинаковых доз нефракционированного гепарина и эноксапарина приводят к одинаковым уровням анти-Xa активностив плазме; однако эноксапарин индуцировал более низкую анти-IIa активность.

При подкожном введении собакам 2,5 мг/кг эноксапарин оказывал такое же антитромботическое действие, что и подкожное введение 10 мг/кг гепарина. Введение 1 мг/кг эноксапарина в течение 24 часов сопровождалось более выраженным и длительным антитромботическим действием, чем таже весовая доза гепарина. Однако при в/в введении в той же экспериментальной модели величина ЭД50 для эноксапарина была выше, чем для гепарина (45 мкг/кг против 30 мкг/кг).

Антитромботическая активность эноксапарина изучалась в экспериментах по экстракорпоральному кровообращению у овец. При этом эноксапарин и гепарин обладают одинаковой эффективностью в предотвращении свертывания в экстракорпоральных условиях.

Фармакокинетика эноксапарина

Не существует простого прямого метода оценки уровня гепарина или эноксапарина в крови. Фармакокинетика эноксапарина была исследована по его действию на факторы свертывания (ф.Xa или ф.IIa) или по общим коагуляционным тестам (АЧТВ). Биодоступность эноксапарина более 90%, а обычного гепарина составляет 15-30%. При подкожной инъекции эноксапарина время его полувыведения в 2-3 раза выше по сравнению с той же дозой гепарина, и время его жизни в кровотоке больше(Доэс и др., 1985).

После подкожной инъекции эноксапарина у человека анти-Xa активность максимальна через 3-4 часа, величина пика активности зависит от дозы препарата. Исследование индивидуальных вариаций в кинетике эноксапарина показало высокую стабильность биодоступности препарата при полном отсутствии индивидуальных колебаний, в то время как биодоступность гепарина индивидуальна и значительно варьирует. Фрагменты эноксапарина, обладающие анти-Xa активностью, не проходят через стенку сосуда.

Время полувыведения анти-Xa активности эноксапарина составляет 4 часа и не зависит от дозы. Время полувыведения анти-Xa активности гепарина при в/в инъекции около 1 часа и зависит от дозы. Время полувыведения анти-IIa активности у эноксапарина около 2-х часов, что приводит к возрастанию с течением времени соотношения анти-Xa/анти-IIa после инъекции.

In vivo и in vitro было показано, что при связывании гепарина и его фрагментов с эндотелием сосудов происходит нейтрализация анти-Xa и анти-IIa активности. Чем выше молекулярная масса, тем выше связывание с эндотелием сосудов.

На основании исследования действия эноксапарина на уровне протеина С и тканевого активатора плазминогена (ТАП) с целью определения профибринолитического действия НМГ выявлено, что в случае в/в введения препарат не влияет на уровень протеина С, но отмечалось значительное увеличение ТАП у тех пациентов, которым вводили дозы выше 7500 анти-Xa единиц активности (около 60-80 мг эноксапарина). Активность ТАП была максимальна через 3 часа и постепенно возвращалась к норме в течение 24 часов. В случае подкожного введения препарат не влиял на протеин С или ТАП в течение первых 24 часов. При продолжении инъекций происходило увеличение ТАП, а уровень протеина С оставался неизменным (Waleng et al., 1994). Эти данные указывают на то, что эноксапарин способен облегчать механизм эндотелиального высвобождения, что приводит к значительному увеличению в кровотоке ТАП, который вносит определенный вкладв антитромботическое действие препарата.

Гепарин и эноксапарин обладают одинаковым ингибирующим действием на образование тромбина в обедненной тромбоцитами плазме. В отличие от этого, подкожное применение эноксапарина в дозе 1 мг/кг заметно ингибировало активацию протромбина при свертывании цельной крови, что не отмечалось при применении подкожно обычного гепарина. Это говорит о том, что гепарин подвергается действию тромбоцитарного компонента, которым может являться ТФ4 (Bar et al., 1996).

Эноксапарин в практике

У больных с высоким риском развития тромбоза и тромбоэмболии подкожные инъекции эноксапарина до операции с дальнейшим продолжением лечения до полной отмены постельного режима или по состоянию гемостаза позволяют обеспечить профилактику этих осложнений. После хирургических вмешательств в оптимальной подкожной дозе 20 или 40 мг один раз в день, начиная за 2 часа до операции, эноксапарин был так же эффективен, как подкожный гепарин в дозе 5000 МЕ два или три раза в день.

В исследовании (Sugex., 1985) эноксапарин в дозах 60, 40, 20 мг сравнивали с подкожным введением гепарина в дозе 5000 МЕ три раза в день, с первой инъекцией за 2 часа до операции и пришли к заключению, что введение 40 мг один раз в день характеризуется наиболее высоким соотношением эффективность/безопасность при профилактике тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. Имеется заключение, что п/к введение 40 мг так же эффективно, как и п/к введение по 20 мг два раза в день (Barsotti., 1994). Частота встречаемости кровотеченийсоставляла в группе, где вводили 20 мг, 1,3%, а в группе с 40 мг - 2%. Раневые гематомы развились у 1,3% и 1,4% больных, соответственно (Sugex.,1985).

В ходе исследования (Farkas et al., 1993) было показано, что эноксапарин п/к 20 мг перед операцией и 40 мг в день после операции обеспечивают такую же безопасность и эффективность, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 - 7500 МЕ два раза в день после операции при профилактике ТГВ после реконструктивной сосудистой хирургии.

При гемодиализе больные подвергаются двум видам риска - возможно свертывание крови в гемодиализном кровообращении, и увеличение геморрагического риска в связи с использованием антикоагулянтов. В дозе 1 мг/кг в виде болюсного введения в/в перед операцией обеспечивает наилучшее соотношение эффективности/безопасности. У пациентов с высоким риском кровотечений в дозах 0,5-0,75 мг/кг эноксапарин наиболее эффективен и лучше всего переносится в отличие от гепарина, в случае применения которого требуется начальная в/в болюсная инъекция с последующей инфузией в течение всего гемодиализа (Brikel., 1995).

В проведенном исследование (Ruzol et al., 1994) с целью определения оптимальной эффективной дозы эноксапарина в начале сеанса болюсно вводили дозы 0,75, 1,0, 1,25 мг/кг. Каждый сеанс длился 4 часа. Антитромботическая эффективность эноксапарина была высока, все сеансы были проведены в течение 4-х часов без коагуляции в аппарате и не требовали повторной инъекции эноксапарина. Количество и размеры фибриновых колец и отложений в диализной системе снижалось с увеличением дозы, особенно между первым и четвертым часом при дозе 0,75 мг/кг. Геморрагические осложнения отсутствовали во время и после сеанса диализа. Время компрессии участков пункции варьировало от 4,3 до 6 минут в трех группах. Оценка АЧТВ показала отсутствие остаточной пониженной свертываемости при дозах 0,75 или 1 мг/кг. Однако, у 50% больных, получавших 1,25 мг/кг, АЧТВ было умеренно повышено.

Анти-Xa активность статистически значимо повышалась с увеличением дозы по данным, полученным на 4-й час: 0,75 мг/кг - 5,2 мкг/мл; 1 мг/кг - 6,8 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 8,7 мкг/мл. Аналогичные данные были получены для анти-IIa активности в течение четвертого часа: 0,75 мг/кг - 4,0 мкг/мл; 1 мг/кг - 5,6 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 7,8 мкг/мл. Соотношение доза-ответ было линейно для этих параметров биологической активности. Лучшее соотношение безопасности/активности достигается при дозе 1 мг/кг (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Применение эноксапарина при продленной гемофильтрации в течение 15 и 60 дней непрерывных инъекций эноксапаринав дозах 0,4 - 0,6 мг/кг/день позволило провести эффективную гемофильтрацию без геморрагических осложнений (Lorencyni., 1992).

По ряду статей об использовании эноксапарина при операциях экстракорпоральной гемокоррекции можно заключить, что он хорошо переносится даже у больных с повышенным геморрагическим риском. Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг, в случае повышенного геморрагического риска 0,5 - 0,75 мг/кг вводится в кровоток болюсно перед операцией с рассчетом на 4 часа и затем? часть дозы каждый час, в течение которого продолжается сеанс (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Полная коагуляция в аппарате возникала в 0,6% случаев, а геморрагии в 0,2% случаев.

В ходе исследования по применению эноксапарина в высоких дозах (1 до 2,2 мг/кг/день за две подкожные инъекции) при лечении тромбоэмболии легочной артерии и ТГВ нижних конечностей (Ganvje., 1992) был сделан вывод, что в дозе 2 мг/кг/сутки подкожно эноксапарин без подбора дозы или лабораторных исследований эффективен и безопасен для лечения диагностированого тромбоза.

Группой исследователей TYPENOX проводилось сравнение фиксированной подкожной дозы эноксапарина со специально подобранной внутривенной дозировкой нефракционированного гепарина, применяемого в виде постоянной в/в инфузии в течение 10 дней при лечении 134 больных с тромбозом проксимальных вен. Больные в группе гепарина (n = 67) получали постоянную инфузию 500 МЕ/кг/24 часа натриевой соли гепарина, чтобы удерживать АЧТВ в пределах от 1,5 до 2,5 раз выше нормы. Больные в группе эноксапарина (n = 67) получали 1 мг/кг эноксапарина подкожно каждые 12 часов. Значительный или умеренный лизис ТГВ имел место у 60% больных в группе эноксапарина и лишь у 31% больных в группе нефракционированного гепарина. Лучший клинический эффект эноксапарина не сопровождался увеличением числа обширных кровотечений. Малые же кровотечения (петехиальные) наблюдались при применении эноксапарина чаще, чем при лечении гепарином. Адекватное и длительное антикоагулянтное воздействие можно получить путем двухкратных подкожных введений эноксапарина в дозах, адаптированных к весу пациента (1 мг/кг два раза в сутки через 12 часов). Доказано, что через несколько часов после прекращения инфузии гепарина, когда сохраняется действие повреждающего фактора, происходит реактивация тромботического процесса в зоне повреждения (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

В дозах, используемых для профилактики венозных тромбозов, эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, ВСК, АПТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов. Препарат в незначительной степени метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизменном виде. Пик анти-Xa активности препарата в плазме крови достигается через 3-5 часов и определяется при подкожном введении в течение 24 часов после однократной инъекции. Период полувыведения около 4 часов, но у пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться до 5-7 часов. При проведении гемодиализа элиминация эноксапарина не изменяется. При назначении НМГ возможно развитие иммунно-аллергической тромбоцитопении, которая может проявиться между 5 и 21 днем лечения. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величены следут прекратить лечение эноксапарином. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью в случаях с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени.

В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое увеличение числа тромбоцитов, повышение уровня печеночных трансаминаз.

При передозировке при внутривенном, подкожном, экстракорпоральномвведении возможны геморрагические осложнения. Однако даже при высоких дозах протамина не нейтрализуется полностью анти-Xa активность (максимально на 60%). При гемодиализе эноксапарин вводится первоначально в дозе 1 мг/кг при 4-х часовой процедуре. Для больных с высоким риском кровотечения доза уменьшается до 0,5-0,75 мг/кг. При признаках отложения фибрина и угрозе тромбоза системы, при более длительной процедуре можно вводить дополнительно 0,5-1 мг/кг. Эноксапарин должен применяться под тщательным клиническим и лабораторным контролем (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Особенности практического применения эноксапарина

Низкомолекулярные гепарины не следует менять один на другой, учитывая различия их процесса производства, молекулярной массы, специфической анти-Xa активности, единиц и дозировок.

Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции.

Эноксапарин нельзя вводить внутримышечно.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Назначение эноксапарина в таких случаях следует делать с осторожностью.

Эноксапарин следует использовать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения, в сочетании с салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикоидами, тромболитиками, декстранами.

Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней, в ортопедии доказана эффективность терапии эноксапарином в дозе 0,5 мг/кг один раз в день в течение трех недель. При лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии эноксапарин вводят подкожно в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в день или 1 мг/кг два раза в день. Терапию проводят до тех пор, пока не будет достигнут достаточный антикоагулянтный эффект.

Сравнение эноксапарина с обычным гепарином у хирургических больных

В многоцентровом исследовании “Генокс” принимали участие 892 пациента, подвергавшихся абдоминальным, гинекологическим, урологическим и торакальным операциям. Онкологические заболевания отмечались у 30% больных. Эноксапсрин назначался в дозах 60, 40 и 20 мг один раз в день. Первая инъекция вводилась за 2 часа до операции. Сравнение проводилось с нефракционированным гепарином в дозе 5000 МЕ, который вводился подкожно до операции за 2 часа и затем каждые 8 часов в течение последующих 7 дней. Испытания проводились с целью установления максимального соотношения эффективности и риска, для определения частоты геморрагических осложнений в каждой группе.

При всех исследованиях, при любых дозировках эноксапарина АЧТВи число клеток крови не различалось в разных группах, за исключением числа эритроцитов в группе, получавших эноксапарин по 60 мг подкожно. Анти-Xa активность после операции составляла 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 мкг/мл плазмы больных, получавших лечение 60, 40 и 20 мг эноксапарина, соответственно. В противоположность этому активность в плазме больных, получавших обычный гепарин, была ниже 0,2 мкг/мл. Отмечено, что эноксапарин оказался высокоэффективным при урологических операциях. Число раневых гематом статистически значимо не различалось в группах НФГ и НМГ, но при увеличении дозы эноксапарина, количество их увеличивалось. В одной из клиник раневые гематомы развились у 33% больных, получавших эноксапарин в дозах 40-60 мг.

Установлено, что оптимальная дозировка эноксапарина в общей хирургии составляет 20 или 40 мг, а эноксапарин в дозе 20 мг так же эффективен, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 МЕ три раза в день. У больных, которые получали эноксапарин, анти-Xa амидолитическая активность в плазме была значительно выше, чем в группе обычного гепарина.

В группе больных, получавших 60 мг эноксапарина, отмечались случаи системных геморрагических осложнений, что потребовало отмены дальнейшего лечения эноксапарином (Samama M., Combe S., 1988).

Please enable JavaScript to view the

Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.

Разновидности прямых антикоагулянтов

Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.

Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.

Характеристика гепаринов низкомолекулярных

Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон. Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa. Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.

Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.

Формы выпуска

Препараты на их основе представляют собой для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.

Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.

Внутримышечно лекарства не используют.

Описание препарата «Гемапаксан»

Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.

Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.

Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.
Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.

Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.

Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.

Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:

для терапии тромбозов в венах глубоких;
при стенокардии формы нестабильной и инфарктном состоянии мышцы миокардной в сочетании с кислотой ацетилсалициловой;
для профилактики повышенной коагуляции на период проведения гемодиализной процедуры.

Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:

при проведении операций хирургических ортопедического характера;
постельным больным с недостаточностью хронической дыхательного аппарата или сердечной системы 3 и 4 типа;
при острых инфекционных или ревматических болезнях, когда имеется фактор риска образования сгустков крови;
пациентам пожилым;
при избыточном отложении жира;
при терапии гормонами.

Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.

Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.

Лекарство «Гемапаксан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.

Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.

Описание препарата «Клексан»

Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.

Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. Содержание активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.

Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.

Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.

Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.

Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».

Лекарство «Клексан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.

За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл - 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл - 495 рублей.

На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.

Описание препарата «Фрагмин»

Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином. Его получают деполимеризацией под действием с последующей очисткой, используя хроматографию ионно-обменную. Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.

Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.

Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.

Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.

Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.

Раствором лечат и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.

Описание медикамента «Анфибра»

Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.

В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.

Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.

Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.

Описание средства «Фраксипарин»

К гепаринам низкомолекулярным принадлежит который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.

Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.

Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.

Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.

Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора. Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.

Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе. Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.

Использование антикоагулянтов при вынашивании ребенка

Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.

Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.

Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.

Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту. Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.

Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.

В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.

Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.

Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:

Соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1: 1 до 1: 4;
фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.

Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.

Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.

Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.

Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.

Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.

Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов. Для получения низкомолекулярных гепаринов используются разные методы ферментативной или химической деполимеризации обычного гепарина, которая неизбежно сопровождается его частичным десульфатированием, а значит, и снижением антикоагулянтной активности.

В многочисленных исследованиях установлены следующие особенности фармакокинетики и фармакодинамики низкомолекулярных гепаринов.

· Во-первых, низкомолекулярные гепарины обладают более продолжительной антитромботической активностью, чем обычный гепарин. В то время как период полужизни в плазме крови (T 1/2) обычного гепарина, если судить по его активности против фактора Ха, составляет 50-60 мин, T 1/2 низкомолекулярных гепаринов после внутривенного введения колеблется от 1,5 до 4,5 ч. Значительная продолжительность антитромботического действия низкомолекулярных гепаринов позволяет назначать их 1 или 2 раза в сутки.

· Во-вторых, биодоступность большинства низкомолекулярных гепаринов после глубокой подкожной инъекции составляет около 90%, в то время как у обычного гепарина - всего 15-20%. Поэтому в отличие от обычного гепарина низкомолекулярные гепарины можно назначать подкожно не только с профилактической, но и с лечебной целью.

· В-третьих, механизмы и пути клиренса обычного гепарина и низкомолекулярных гепаринов различны. Клиренс низкомолекулярных гепаринов является более медленным и более равномерным чем обычного гепарина, что объясняют тем, что низкомолекулярные гепарины менее сульфатированы и поэтому хуже связываются с мембранами эндотелиальных клеток и плазменными белками. Выведение почками, как полагают, служит основным путем элиминации низкомолекулярных гепаринов из организма. При почечной недостаточности T1/2 низкомолекулярных гепаринов значительно удлиняется.

· В-четвертых, низкомолекулярные гепарины в значительно меньшей степени, чем обычный гепарин, связываются с плазменными белками (например, с богатым гистидином гликопротеидом, фактором 4 тромбоцитов и т.д.), которые способны нейтрализовать их антитромботическую активность.

Другое преимущество низкомолекулярных гепаринов по сравнению с обычным гепарином - это низкая частота развития тромбоцитопении.

Основная область клинического применения низкомолекулярных гепаринов - профилактика венозных тромбозе у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных с высоким риском развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и таза.

Противопоказания к назначению и побочные эффекты низкомолекулярных гепаринов такие же, как у обычного гепарина.

Надропарин (фраксипарин).Препарат представляет собой низкомолекулярный гепарин.

Фармакокинетика. Эффект развивается в течение часа после введения, достигает максимума через 3 часа. Действие препарата продолжаеться в течение 18 часов.

Фармакодинамика. Фраксипарин оказывает быстрое и продолжительное действие. В отличие от гепарина имеет высокую антиагрегационную активность и мало влияет на биосинтез тромбина.

Показания к применению.

1. Профилактика тромбообразования.

2. Лечение тромбофлебитов.

Показания к применению. При остром аретиальном и венозном тромбозе. При угрозе развития инфаркта миокарда актилизе назначают только в первые 6 часов с момента появления болевого синдрома.

Далтепарин. Низкомолекулярный гепарин, получаемый путем контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиней с последующей хроматографической очисткой. Представляет собой сульфатированные полисахаридные цепочки (олигосахариды содержат остатки 2,5-ангидро -D-маннитола в качестве концевых групп).

Проказания: Лечение: острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.

Профилактика: тромбоза глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в т.ч. в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 мин, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или легочной артерии в анамнезе), свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.

Противопоказания: Гиперчувствительность, в т.ч. к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину; тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе; кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям; геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в т.ч. геморрагический инсульт; гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.); септический эндокардит; травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.

Сулодексид (вессел) - это антитромботический препарат, который содержит два гликозаминогликана, выделяемых, по оригинальной технологии из слизистой оболочки кишечника свиньи, - быструю фракцию опарина (80%) и дерматана сульфат (20%).

Несомненным преимуществом сулодексида по сравнению с обычным гепарином и низкомолекулярными гепаринами является его эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. Поэтому область клинического применения сулодексида гораздо шире, чем других зависимых от антитромбина III ингибиторов тромбина.

Сулодексид имеет следующие показания к применению:

1) профилактика тромбоза глубоких вен нижних конечностей;

2) вторичная профилактика после острого инфаркта миокарда.

3) лечение облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

4) профилактика тромбоза аортокоронарных шунтов.

Сулодексид хорошо переносится больными; побочные явления, в первую очередь геморрагические осложнения, встречаются крайне редко (0,5-1,3%).

Другим оригинальным антитромботическим препаратом, созданным в 80-е годы, является данапароид

Данапароид (оргаран, ломопарин) - это низкомолекулярный гепарид, представляющий собой смесь различных гликозаминогликанов, которую по оригинальной технологии выделяют из слизистой оболочки свиньи. Основным компонентом данапароида является гепарана сульфат (около 80%); кроме того, в препарате содержатся дерматан, хондроитин и некоторые низкомолекулярные фракции гепарина.

Несмотря на то, что данапароид содержит гепарин, он не обладает антитромбиновой активностью. Его специфическая активность в отношении фактора Ха приблизительно в 10 раз ниже, чем активность низкомолекулярных гепаринов, зато эта активность является намного более избирательной. Важным достоинством препарата является его продолжительный Т1/2, составляющий около 14 ч. Биодоступность препарата после подкожного введения достигает 100%.

Как и низкомолекулярные гепарины, данапароид применяется в основном с целью профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболических осложнений у ортопедических, хирургических, неврологических и терапевтических больных.

Гирудин. Как известно, с лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовали еще в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие слюны пиявок впервые были описаны Jю Haycraft в 1884 г. В 50-е годы нашего столетия F. Markivardt удалось выделить в чистом виде вещество гирудин, а в 80-е годы после определения его химической структуры стало возможным промышленное производство этого препарата благодаря применению ДНК-рекомбинантного метода.

Антикоагулянты – это одна из групп лекарственных средств, оказывающих воздействие на свертывающую систему крови, препятствующих образованию в сосудах тромбов. В зависимости от механизма действия данные лекарственные средства принято делить на 2 подгруппы: антикоагулянты прямого и непрямого действия. Ниже мы поговорим о первой группе антикоагулянтов – прямого действия.

Система свертывания крови: основы физиологии

Свертывание крови – это совокупность физиологических и биохимических процессов, направленных на остановку начавшегося ранее кровотечения. Это защитная реакция организма, предупреждающая массивную кровопотерю.

Свертывание крови протекает в 2 этапа:

первичный гемостаз;
ферментативное свертывание.

Первичный гемостаз

В этом сложном физиологическом процессе принимают участие 3 структуры: сосудистая стенка, центральная нервная система и тромбоциты. Когда повреждается стенка сосуда и начинается кровотечение, гладкие мышцы, расположенные в ней вокруг места перфорации, сжимаются, и сосуды спазмируются. Природа данного события рефлекторная, то есть оно происходит непроизвольно, после соответствующего сигнала нервной системы.

Следующим этапом является адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки и агрегация (склеивание) их между собой. Уже через 2-3 минуты кровотечение прекращается, поскольку место повреждения оказывается закупоренным тромбом. Однако этот тромб еще рыхлый, а плазма крови в месте повреждения все еще жидкая, поэтому при определенных условиях кровотечение может развиться с новой силой. Суть следующей фазы первичного гемостаза состоит в том, что тромбоциты претерпевают ряд метаморфоз, в результате которых из них высвобождаются 3 фактора свертывания крови: взаимодействие их приводит к появлению тромбина и запускает ряд химических реакций – ферментативное свертывание.

Ферментативное свертывание

Когда в области повреждения стенки сосуда появляются следы тромбина, запускается каскад реакций взаимодействия тканевых факторов свертывания с кровяными, появляется очередной фактор – тромбопластин, который взаимодействует с особым веществом протромбином с образованием активного тромбина. Эта реакция происходит также при участии солей кальция.Тромбин взаимодействует фибриногеном и образуется фибрин, который является нерастворимым веществом – нити его выпадают в осадок.

Следующий этап – сжатие, или ретракция, кровяного сгустка, которое достигается путем уплотнения, сжатия его, в результате чего отделяется прозрачная, жидкая сыворотка крови.
И последняя стадия – растворение, или лизис, сформировавшегося ранее тромба. В ходе этого процесса друг с другом взаимодействуют множество веществ, и результатом является появление в крови фермента фибринолизина, разрушающего нити фибрина и превращающего его в фибриноген.
Стоит отметить, что часть веществ, принимающих участие в процессах свертывания, образуется в печени при непосредственном участии витамина К: дефицит этого витамина приводит к нарушениям процессов свертывания.

Показания и противопоказания к применению антикоагулянтов прямого действия

Используют лекарственные средства данной группы в следующих ситуациях:

для предотвращения образования тромбов или ограничения их локализации при всевозможных хирургических вмешательствах, в частности, на сердце и сосудах;
в случае прогрессирующей и при остром ;
при эмболиях и и периферических артерий, глаза, легочных артерий;
при диссеминированном внутрисосудистом свертывании;
с целью предупреждения свертывания крови при ряде лабораторных обследований;
для поддержания сниженной свертываемости крови при проведении или в аппаратах искусственного кровообращения.

У каждого из антикоагулянтов прямого действия имеются свои противопоказания к применению, в основном это:

геморрагический диатез;
кровотечения любой локализации;
повышенная проницаемость сосудов;
подострый бактериальный ;
онкологическая патология или ;
анемии – гипо- и ;
острая аневризма сердца;
выраженные и почек;

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении этих препаратов очень истощенным пациентам, в период беременности, в первые 3-8 суток после родов или хирургических вмешательств, в случае высокого артериального давления.

Классификация антикоагулянтов прямого действия

В зависимости от особенностей структуры и механизма действия лекарственные средства данной группы делят на 3 подгруппы:

препараты нефракционированного гепарина (Гепарин);
препараты низкомолекулярного гепарина (Надропарин, Эноксапарин, Далтепарин и другие);
гепариноиды (Сулодексид, Пентосан полисульфат);
прямые ингибиторы тромбина – препараты гирудина.

Препараты нефракционированного гепарина

Основным представителем лекарственных средств этого класса является непосредственно Гепарин.
Антитромботический эффект данного препарата заключается в способности его цепей угнетать главный фермент свертывания крови, тромбин. Гепарин связывается с коферментом – антитромбином III , в результате чего последний активнее связывается с группой плазменных факторов свертывания крови, снижая их активность. При введении гепарина в большой дозировке, он к тому же угнетает процессы превращения фибриногена в фибрин.

Кроме указанных выше, данное вещество обладает рядом других эффектов:

замедляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов;
снижает степень проницаемости сосудов;
улучшает кровообращение по смежным сосудам, коллатералям;
уменьшает спазм сосудистой стенки.

Выпускается гепарин в форме раствора для инъекций (в 1 мл раствора содержится 5000 ЕД действующего вещества), а так же в виде гелей и мазей, для местного применения.

Вводят гепарин подкожно, внутримышечно и внутривенно.

Действует препарат быстро, но, к сожалению, относительно кратковременно – при однократном внутривенном введении действовать он начинает практически сразу и продолжается эффект в течение 4-5 часов. При введении в мышцу эффект развивается через полчаса и продолжается до 6 часов, при подкожном же – через 45-60 минут и до 8 часов соответственно.

Часто назначают гепарин не самостоятельно, а в комбинации с фибринолитиками и антиагрегантами.
Дозировки индивидуальны и зависят от характера и степени тяжести заболевания, а также от его клинических проявлений и лабораторных показателей.

Действие гепарина необходимо контролировать путем определения АЧТВ – активированного частичного тромбопластинового времени – хотя бы 1 раз в 2 дня на протяжении первой недели терапии, а затем реже – 1 раз в 3 дня.

Поскольку на фоне введения данного лекарственного средства возможно развитие геморрагического синдрома, вводить его следует только в условиях стационара под постоянным контролем медицинского персонала.
Помимо геморрагий гепарин может спровоцировать развитие , тромбоцитопении, гиперальдостеронизма, гиперкалиемии и .

Препаратами гепарина для местного применения являются Лиотон, Линовен, Тромбофоб и другие. Используются они для профилактики, а также в комплексном лечении хронической венозной недостаточности: предупреждают образование в подкожных венах нижних конечностей тромбов, а также уменьшают , устраняют тяжесть в них и снижают выраженность болевого синдрома.

Препараты низкомолекулярного гепарина

Это лекарственные средства нового поколения, обладающие свойствами гепарина, но имеющие ряд выгодных особенностей. Путем инактивации фактора Ха они в большей степени снижают риск образования тромбов, при этом антикоагулянтная их активность выражена в меньшей степени, а значит, менее вероятно, что возникнут геморрагии. К тому же, всасываются низкомолекулярные гепарины лучше, а действуют дольше, то есть для достижения эффекта необходима меньшая доза препарата и меньшая кратность введений его. Кроме того, и тромбоцитопению они вызывают лишь в исключительных случаях, крайне редко.

Основными представителями низкомолекулярных гепаринов являются Дальтепарин, Эноксапарин, Надропарин, Бемипарин. Рассмотрим каждый из них подробнее.

Дальтепарин (Фрагмин)

Свертывание крови тормозит незначительно. Подавляет агрегацию, на адгезию практически не влияет. Кроме того, в определенной степени обладает иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами.

Препарат вводят в вену или подкожно. Внутримышечно вводить запрещено. Дозируется по схеме, в зависимости от заболевания и тяжести состояния больного. При применении дальтепарина возможно снижение уровня тромбоцитов в крови, развитие геморрагий, а также местных и общих аллергических реакций.
Противопоказания аналогичны таковым других препаратов группы антикоагулянтов прямого действия (перечислены выше).

Эноксапарин (Клексан, Новопарин, Фленокс)

Быстро и полностью всасывается в кровь при подкожном введении. Максимальная концентрация отмечается через 3-5 часов. Период полувыведения равен более, чем 2-м суток. Выводится с мочой.

Выпускается в форме раствора для инъекций. Вводится, как правило, подкожно в область брюшной стенки. Вводимая доза зависит от заболевания.
Побочные эффекты стандартные.
Не следует применять этот препарат больным, склонным к бронхоспазму.

Надропарин (Фраксипарин)

Помимо прямого антикоагулянтного действия, обладает еще и иммуносупрессивными, а также противовоспалительными свойствами. Кроме того, снижает уровень β-липопротеидов и холестерина в крови.
При подкожном введении всасывается почти полностью, максимальная концентрация препарата в крови отмечается через 4-6 часов, период полувыведения составляет 3,5 часа при первичном и 8-10 часов при повторном введении надропарина.

Как правило, вводят в клетчатку живота: подкожно. Кратность введения составляет 1-2 раза в сутки. В ряде случаев применяется внутривенный путь введения, под контролем показателей свертывания крови.
Дозировки назначают в зависимости от патологии.
Побочные эффекты и противопоказания аналогичны таковым других препаратов данной группы.

Бемипарин (Цибор)

Оказывает выраженный антикоагулянтный и умеренный геморрагический эффект.

При подкожном введении препарат быстро и полностью всасывается в кровь, где максимальная его концентрация отмечается через 2-3 часа. Период полувыведения препарата равен 5-6 часам. Относительно способа выведения на сегодняшний день информации нет.

Форма выпуска – раствор для инъекций. Путь введения – подкожный.
Дозировки и длительность терапии зависят от степени тяжести заболевания.
Побочные эффекты и противопоказания перечислены выше.

Гепариноиды

Это группа мукополисахаридов полусинтетического происхождения, обладающих свойствами гепарина.
Препараты этого класса действует исключительно на фактор Ха, независимо от ангиотензина III. Оказывают антикоагулянтное, фибринолитическое и гиполипидемическое действие.

Применяются, как правило, для лечения пациентов с ангиопатиями, вызванными повышенным уровнем глюкозы в крови: при . Кроме того, применяются с целью профилактики тромбообразования во время гемодиализа и при проведении хирургических операций. Также их используют при острых, подострых и хронических заболеваниях атеросклеротической, тромботической и тромбоэмболической природы. Усиливают антиангинальный эффект терапии больных со стенокардией (то есть уменьшают выраженность болей). Основными представителями данной группы лекарственных средств являются сулодексин и пентосан полисульфат.

Сулодексин (Вессел Дуэ Ф)

Выпускается в форме капсул и раствора для инъекций. Рекомендовано вводить в течение 2-3 недель внутримышечно, затем принимать внутрь еще в течение 30-40 дней. Курс лечения – 2 раза в год и чаще.
На фоне приема препарата возможны , рвота, боли в области желудка, гематомы в месте инъекции, аллергические реакции.
Противопоказания – общие для препаратов гепарина.

Пентосан Полисульфат

Форма выпуска – таблетки, покрытые оболочкой, и раствор для инъекций.
Путь введения и дозировки варьируются в зависимости от особенностей заболевания.
При приеме внутрь всасывается в малом количестве: биодоступность его составляет лишь 10%, в случае подкожного или внутримышечного введения биодоступность стремится к 100%. Максимальная концентрация в крови отмечается через 1-2 часа после приема внутрь, период полувыведения равен суткам и более.
В остальном препарат сходен с другими препаратами группы антикоагулянтов.

Препараты гирудина

Вещество, секретируемое слюнными железами пиявки – гирудин – сходно с препаратами гепарина обладает антитромботическими свойствами. Механизм действия его заключается в связывании непосредственно с тромбином и необратимое ингибировании его. Оказывает частичное воздействие и на другие факторы свертывания крови.

Не так давно были разработаны препараты на основе гирудина – Пиявит, Реваск, Гиролог, Аргатробан, однако широкого применения они не получили, поэтому клинического опыта по их применению на сегодняшний день не накопилось.

Хотим отдельно сказать о двух относительно новых препаратах, обладающих антикоагулянтным действием – это фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Арикстра)

Данное лекарственное средство оказывает антитромботическое действие путем избирательного угнетения фактора Ха. Попадая в организм, фондапаринукс связывается с антитромбином III и в несколько сотен раз усиливает нейтрализацию им фактора Ха. В результате этого процесс коагуляции прерывается, тромбин не образуется, следовательно, тромбы формироваться не могут.

Быстро и полностью всасывается после подкожного введения. После однократного введения препарата максимальная концентрация его в крови отмечается через 2,5 часа. В крови связывается с антитромбином II, что и обусловливает его эффект.

Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет от 17 до 21 часа, в зависимости от возраста пациента.

Выпускается в форме раствора для инъекций.

Путь введения – подкожный или внутривенный. Внутримышечно не применяется.

Дозировка препарата зависит от вида патологии.

Пациентам со сниженной функцией почек необходима коррекция дозы Арикстры в зависимости от клиренса креатинина.

Больным с выраженным снижением функции печени препарат применяют очень осторожно.
Не следует применять одновременно с препаратами, повышающими риск .

Ривароксабан (Ксарелто)

Это лекарственное средство, обладающее высокой избирательностью действия в отношении фактора Ха, угнетающее его активность. Характеризуется высокой биодоступностью (80-100%) при пероральном приеме (то есть хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте при приеме внутрь).

Максимальная концентрация ривароксабана в крови отмечается через 2-4 часа после однократного приема внутрь.

Выводится из организма наполовину с мочой, наполовину с каловыми массами. Период полувыведения составляет от 5-9 до 11-13 часов, в зависимости от возраста больного.

Форма выпуска – таблетки.
Принимают внутрь, независимо от приема пищи. Как и у других антикоагулянтов прямого действия, дозировки препарата варьируются в зависимости от вида заболевания и степени его тяжести.

Не рекомендуется прием ривароксабана пациентам, получающим лечение некоторыми противогрибковыми препаратами или препаратами против , поскольку они могут повышать концентрацию Ксарелто в крови, что может стать причиной кровотечения.

Пациентам с тяжелым нарушением функции почек необходима коррекция дозы ривароксабана.
Женщинам репродуктивного возраста следует надежно предохраняться от беременности в период лечения данным препаратом.

Как видим, современная фармакологическая промышленность предлагает значительный выбор препаратов-антикоагулянтов прямого действия. Ни в коем случае, конечно, нельзя заниматься самолечением, все лекарственные средства, их дозировку и длительность использования определяет только врач, исходя из тяжести недуга, возраста пациента и других значимых факторов.