Метаболические нарушения цикла мочевины. Аммиак токсичен для организма

При распаде аминокислот образуется свобод­ный аммиак, обладающий сильным токсическим действием на ЦНС. Он обезвреживается за счет превращения в мочевину в ходе ряда реакций, называемых циклом мочевины. Синтез мочевины протекает с участием пяти ферментов: карбамилфосфатсинтетазы, орнитинтранскарбамилазы, аргининсукцинатсинтетазы, аргининсукцинатлиазы и аргиназы. В об­щей сложности недостаточность этих ферментов встречается с частотой 1:30000 и служит одной из частых причин гипераммониемии.

Генетические причины

Высокий уровень аммиака плазмы наблюдается не только при недостаточности ферментов цикла мочевины, но и при других врожденных наруше­ниях метаболизма.

Клинические проявления гипераммониемии

У новорожденных гипераммониемия независимо от вызвавших ее причин проявляется главным об­разом симптомами нарушения функции головно­го мозга. Эти симптомы гипераммониемии возникают в первые дни после начала белкового питания. Отказ от груди, рвота, одышка и заторможенность быстро переходят в глубокую кому. Обычно наблюдаются и судороги. При физикальном обследовании обна­руживают гепатомегалию и неврологические при­знаки глубокой комы. В более поздние сроки острая гипераммониемия проявляется рвотой, атаксией, спутанностью сознания, возбуждением, раздражи­тельностью и агрессивным поведением. Такие при­ступы перемежаются периодами заторможенности и сонливости с переходом в кому.

В тех случаях, когда гипераммониемия обу­словлена недостаточностью ферментов цикла мочевины, рутинные лабораторные исследования не выявляют сколько-нибудь специфических откло­нений. Уровень азота мочевины крови обычно низ­кий, pH - нормальный или слегка повышен. Если органические ацидемии сопровождаются гиперам­мониемией, то, как правило, регистрируется тяже­лый ацидоз. Гипераммониемию у новорожденных нередко путают с сепсисом; неправильный диагноз грозит гибелью ребенка. При аутопсии обычно не находят ничего специфического. Поэтому у каж­дого ребенка, тяжелое состояние которого нель­зя отнести на счет явной инфекции, необходимо определять аммиак плазмы.

Диагностика

Основной диагностический критерий - повышение аммиака плазмы, концентрация которого обычно превышает 200 мкМ (норма < 35 мкМ). У детей с не­достаточностью карбамилфосфатсинтетазы или орнитинтранскарбамилазы уровень большинства аминокислот в плазме остается в норме. Исклю­чение составляют глутаминовая, аспарагиновая кислоты, аланин, содержание которых воз растает вторично (вследствие гипераммониемии).

При недостаточности орнитинтранскарбамилазы в моче резко повышен уровень оротовой кислоты, что отличает данный дефект от недостаточности карбамилфосфатсинтетазы.

Лечение острой гипераммониемии

Острая гипераммониемия требует быстрого и энергичного лечения. Его цель сводится к удалению аммиака и обеспечению организма достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот. Питательные вещества, жидкость и электролиты следует вводить внутривенно. Надежным источником калорий служат препараты липидов для внутривенного введения. К внутривенным растворам добавляют минимальное количество азотсодержащих соединений предпочтительнее в форме незаменимых аминокислот. Сразу же после улучшения состоя­ния начинают кормление низкобелковыми (0,5-1,0 г/кг в сутки) питательными смесями через но­совой зонд.

Почки плохо выводят аммиак, и для ускоре­ния этого процесса необходимо превратить его в быстро выводимые соединения. Бензоат натрия, взаимодействуя с эндогенным глицином, образует гиппуровую кислоту, и каждый моль бензоата выводит из организма 1 моль амми­ака в виде глицина. Фенилацетат, взаимодействуя с глутамином, образует фенилацетилглутамин, лег­ко проникающий в мочу. При этом 1 моль фенилацетата удаляет из организма 2 моля аммиака в виде глутамина.

При гипераммониемии, обусловленной наруше­нием цикла мочевины (за исключением недостаточ­ности аргиназы), следует вводить аргинин, посколь­ку он служит источником орнитина и ацетилглутамата для этого цикла.

Если через несколько часов, несмотря на все эти меры, концентрация аммиака в крови заметно не снизится, следует начать гемодиализ, пери­тонеальный диализ. Обменное переливание крови слабо снижает содержание аммиака в организме. К этому способу прибегают лишь тогда, когда не­возможно быстро провести диализ либо у ново­рожденного наблюдается гипербилирубинемия. Процедура гемодиализа технически сложна и не всегда доступна. Поэтому наиболее практичный метод - перитонеальный диализ. При его проведении уже через несколько часов аммиак плазмы значительно снижается, и в большинстве случаев через 48 ч полностью нормализуется. Перитонеальный диализ эффективно удаляет из организма не только аммиак, но и органические кислоты, поэтому он показан и при вторичной гипераммониемии.

Раннее введение неомицина и лактулозы через носовой зонд препятствует образованию аммиака кишечными бактериями. Нормализация аммиака не сразу приводит к исчезновению неврологических симптомов, иногда на это требуется несколько дней.

Длительная терапия гипераммониемии

Как только ребенок при­шел в себя, принимают меры, направленные против основной причины гипераммониемии. Независимо от ферментативного дефекта все больные нужда­ются в том или ином ограничении белка (не более 1-2 г/кг в сутки). При нарушении цикла мочеви­ны нормальный уровень аммиака в крови поддер­живается хроническим введением бензоата, фенилацетата и аргинина или цитруллина. Вместо обладающего неприятным запахом фенилацетата можно использовать фенилбутират. Рекоменду­ют также добавлять к диете карнитин, поскольку бензоат и фенилацетат снижают его содержание в организме. Однако клиническая эффективность карнитина не доказана. При гипераммониемии необходима профилактика любых состояний, усиливающих катаболические процессы.

Известны метаболические нарушения, обусловленные недостатком каждого из 5 ферментов, катализирующих в печени реакции синтеза мочевины (рис. 30.13). Лимитирующими скорость стадиями, вероятно, являются реакции, катализируемые карбамоилфосфатсинтазой (реакция 1), орнитин-карбамоилтрансферазой (реакция 2) и аргиназой (реакция 5). Поскольку в цикле мочевины аммиак превращается в нетоксичную мочевину, все нарушения синтеза мочевины вызывают аммиачное отравление. Последнее более сильно выражено при блокировании реакции 1 или 2, так как при синтезе цитрул-лина аммиак уже связан ковалентно с атомом углерода. Клиническими симптомами, общими для всех нарушений цикла мочевины, являются рвота (у детей), отвращение к богатым белками продуктам, нарушение координации движений, раздражительность, сонливость и умственная отсталость.

Клинические проявления и методы лечения всех рассмотренных ниже заболеваний весьма сходны. Значительное улучшение наблюдается при ограничении белка в диете, при этом могут быть предотвращены многие нарушения мозговой деятельности. Пищу следует принимать часто, небольшими порциями, для того чтобы избежать быстрого повышения уровня аммиака в крови.

Гипераммониемия типа I

Описан случай заболевания, связанного с недостатком карбамонлфосфатсннтазы (реакция 1, рис. 30.13). Вероятно, это заболевание является наследственным.

Гипераммониемия типа II

Зарегистрированы многочисленные случаи заболевания, связанного с недостатком орнитин-карбамоилтрансферазы (реакция 2, рис. 30.13). Это заболевание генетически связано с Х-хромосомой. У матери также наблюдается гипераммониемия и отвращение к богатым белком продуктам. Единственным постоянным лабораторно-клиническим показателем является повышение содержания глутамина в крови, спинномозговой жидкости и моче. Это, по-видимому, отражает повышение синтеза глутамина глутаминсинтазой (рис. 30.8), обусловленное возрастанием уровня аммиака в тканях.

Цитруллинемия

Это редкое заболевание наследуется, вероятно, по рецессивному типу. Для него характерна экскреция с мочой большого количества цитруллина (1-2 г-сут1); значительно повышено содержание цитруллина в плазме и спинномозговой жидкости. У одного из пациентов было зарегистрировано полное отсутствие активности аргининосукцинат-синтазы (реакция 3, рис. 30.13). У другого пациента была обнаружена модификация этого фермента. В культуре фибробластов этого больного активность аргининосукцинат-синтазы характеризовалась величиной для цитру ллина в 25 раз выше обычной. Вероятно, здесь имела место мутация, вызвавшая значительную, но не «летальную» модификацию структуры каталитического центра фермента.

Цитруллин (а также аргининосукцинат, см. ниже) может служить переносчиком «отработанного» азота, поскольку он содержит азот, «предназначенный» для синтеза мочевины. Потребление аргинина увеличивает экскрецию цитруллина у пациентов с рассматриваемым нарушением. Подобным же образом потребление бензоата «направляет» аммонийный азот в состав гиппурата (через глицин) (см. рис. 32.2).

Аргининосукцинатная ацидурия

Это редкое заболевание, наследуемое по рецессивному типу, характеризуется повышенным содержанием аргининосукцината в крови, спинномозговой жидкости и моче; оно часто сопровождается нарушением роста волос. Хотя известны случаи как раннего, так и позднего проявления болезни, обычно она развивается в возрасте около двух лет и приводит к фатальному исходу в раннем возрасте.

Данное заболевание связано с отсутствием аргининосукциназы (реакция 4, рис. 30.13). В культуре фибробластов кожи здорового человека можно зарегистрировать активность этого фермента, а у пациентов с аргининосукцинатной ацидурией он отсутствует. У больных аргининосукциназа отсутствует также в мозге, печени, почках и эритроцитах. Диагноз устанавливается достаточно легко: мочу больного исследуют методом двумерной хроматографии на бумаге, при этом обнаруживается аргининосукцинат. Если анализировать мочу не сразу, а через некоторое время, на хроматограмме появляются дополнительные пятна, принадлежащие циклическим ангидридам, которые образуются из аргининосукцината. Для подтверждения диагноза измеряют содержание аргининосукциназы в эритроцитах. Для раннею диагноза можно анализировать кровь, взятую из пупочного канатика. Поскольку аргининосукциназа содержится также в клетках амниотической жидкости, диагноз может быть сделан путем амниоцентеза (пункции плодного пузыря). По тем же причинам, которые приводились при рассмотрении цитруллинемии, при потреблении аргинина и бензоата у рассматриваемых больных увеличивается экскреция азотсодержащих метаболитов.

Гипераргининемия

Это нарушение синтеза мочевины характеризуется повышенным содержанием аргинина в крови и спинномозговой жидкости, низким содержанием в эритроцитах аргиназы (реакция 5, рис. 30.13) и повышением содержания ряда аминокислот в моче, как это имеет место при лизин-цистинурии. Возможно, это отражает конкуренцию между аргинином, с одной стороны, и лизином и цистином, с другой, в процессе реабсорбции в почечных канальцах. Если больного перевести на малобелковую диету, наблюдается понижение уровня аммиака в плазме крови и содержания ряда аминокислот в моче.

ЛИТЕРАТУРА

Adams Е., Frank L. Metabolism of proline and the hydroxypro-lines, Annu. Rev. Biochem., 1980, 49, 1005.

Batshaw M. L. et al Treatment of inborn errors of urea synthesis. Activation of alternative pathways of waste nitrogen synthesis and expression, N. Engl. J. Med., 1982, 306, 1387. Felig P. Amino acid metabolism in man, Annu. Rev. Biochem., 1975, 44, 933.

Msall M. et al. Neurologic outcome in children with inborn errors of urea synthesis. Outcome of urea-cycle enzymopathies, N. Engl. J. Med., 1984, 310, 1500.

Nyhan W. L. Heritable Disorders of Amino Acid Metabolism. Patterns of Clinical Expression and Genetic Variation, Wiley, 1974.

Ratner S. Enzymes of arginine and urea synthesis, Adv. Enzy-mol., 1973, 39, 1.

Ratner S. A long view of nitrogen metabolism, Annu. Rev.

Biochem., 1977, 46, 1.

Rosenberg L. E., Scriver C. R. Disorders of amino acid metabolism, Chapter 11. In: Metabolic Control and Disease, Bon-dy P. K., Rosenberg L. E. (eds), Saunders, 1980.

Stanbury J. B. et al. The Metaboli Basis of Inherited Disease, 5th ed., McGraw-Hill, 1983.

Torchinsky Y. M. Transamination: Its discovery, biological and clinical aspects (1937-1987), Irends Biochem. Sci., 1987, 12, 115.

Tyler B. Regulation of the assimilation of nitrogen compounds, Annu. Rev. Biochem., 1978, 47, 1127.

Wellner D., Weister A. A survey of inborn errors of amino acid metabolism and transport in man, Annu. Rev. Biochem., 1981, 50, 911.

ГИПЕРАММОНИЕМИЯ (hyperammoniaemia ; греч, hyper- + аммониемия) - повышенное содержание свободных ионов аммония (NH 4 +) в крови, являющееся следствием некоторых патол, состояний. Нерекомендуемый син. - аммониемия. У здорового человека концентрация свободных ионов аммония в крови обычно не превышает 0,05 мг%, в эритроцитах их в 3 раза больше, чем в плазме.

Аммонийные соединения образуются из аммиака, основными источниками к-рого в организме являются процессы дезаминирования, происходящие во всех тканях, но преимущественно в мышцах, мозге, печени и почках. Кроме того, источником аммиака являются всасывающиеся из кишечника аммонийные соли, образующиеся при распаде белков и их катаболитов под влиянием кишечной флоры. Образовавшийся аммиак быстро выводится из организма или утилизируется тремя путями: 1) вступает во взаимодействие e аминокислотами (глутаминовой, аспарагиновой и др.); 2) выделяется почками; 3) превращается в мочевину.

Г. может наблюдаться во время припадков эклампсии (см.) за счет повышенного образования ионов аммония в мышцах и при декомпенсации сердечной деятельности (недостаточное выведение ионов аммония почками). Она бывает также при наследственных нарушениях обмена-аргинин-янтарной аминоацидурии (см.), цитруллинурии, семейной Г. Однако наиболее частой причиной Г. являются заболевания печени, особенно циррозы. Г. возникает либо от понижения способности к мочевинообразованию, либо из-за наличия порто-кавального шунтирования крови. Содержание свободных ионов аммония в этих условиях может увеличиться в 5-10 раз. Заметно нарастает количество аммония у больных циррозом печени (см.) после кровотечений из жел.-киш. тракта. Это может быть использовано для установления причины кровотечения: отсутствие Г. указывает на малую вероятность связи кровотечения с циррозом.

Диагностическое значение имеет также проба с провоцированной Г. путем приема внутрь 5 г уксуснокислого или 1 г хлористого аммония; при этом у здоровых людей содержание в крови свободных ионов аммония не изменяется, а у больных циррозом печени значительно повышается, причем в артериальной крови больше, чем в венозной. Высокая Г. отмечается при значительной печеночной недостаточности и играет патогенетическую роль в развитии печеночной комы (см. Гепатаргия , Кома).

Методы определения гипераммониемии сводятся к отделению аммиака и определению его количества (см. Аммиак). Исследование нужно производить сразу после взятия крови, т. к. при ее стоянии содержание аммиака быстро нарастает (вдвое за 2 часа).

Терапевтические мероприятия при Г. сводятся к ограничению поступления аммиака из кишечника (назначением бедной белками пищи, уменьшением гнилостных процессов в кишечнике путем регулярного очищения его и применения антибиотиков) и к связыванию аммиака крови (назначение глутаминовой к-ты, аргинина, яблочной к-ты). Рекомендуется также введение гипертонического р-ра глюкозы с инсулином.

Гипераммониемия семейная - наследственное заболевание, передаваемое по аутосомно-рецессивному типу, связанное с дефектом в цикле Кребса-Гензелейта вследствие снижения активности орнитин-транскарбамилазы печени, к-рая ответственна за образование цитруллина из орнитина и карбамилфосфата. Характеризуется стойким увеличением содержания в крови аммиака. Описано в 1962 г. Расселом (A. Russel). Основные клин, симптомы связаны чаще всего с поражением ц. н. с. При этом отмечается высокая степень умственной отсталости, обусловленной токсическим действием повышенной концентрации в крови аммиака. Заболевание проявляется в первые недели жизни рвотой, развитием обезвоживания, ацидоза и в дальнейшем комы. Болезнь может проявиться и позже (имеются наблюдения над 3- и 9-летними детьми). Временное ограничение белка приводит к улучшению состояния, но рвота периодически возобновляется. Повышение концентрации в крови аммиака тяжелее всего сказывается в раннем детстве, в период становления функций головного мозга. В крови резко снижен азот мочевины.

Дифференциальный диагноз проводят с ацетонемической рвотой (см. Ацетонемии) и различными наследственными нарушениями синтеза мочевины.

Лечение : применяют внутривенные капельные вливания р-ров глюкозы, бикарбоната натрия и хлористого натрия, глутаминовую к-ту, а также L-кетоглутаровую и лимонную к-ты.

Прогноз неблагоприятный.

Библиография: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищ ев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Маккьюсик В. А. Наследственные признаки человека, пер. с англ., с. 1970, М., 1976; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973, библиогр.

Н. Д. Михайлова; О. К. Ботвиньев (пед.).

Аммиак является достаточно агрессивным веществом, которое способно отравлять наш организм. У здорового человека в теле находится сравнительно немного этого элемента – не более одиннадцати-тридцати двух мкмоль/литр, однако если эти пределы возрастают примерно в два-три раза, начинает развиваться аммиачное отравление. В том случае, если подобная патология является следствием нарушений обменного процесса, можно вести речь о развитии гипераммониемии. Данный недуг может появиться в любом возрасте и стать причиной достаточно серьезных осложнений, требуя быстрой и правильной коррекции.

Предельно допустимым уровнем аммиака в крови принято считать шестьдесят мкмоль/литр, если его концентрация превышает эти показатели, может развиться кома и смерть пациента. Хроническая форма гипераммониемии провоцирует формирование умственной недостаточности.

Почему возникает гипераммониемия? Причины состояния

Существует несколько факторов, способных спровоцировать развитие данной патологии. Так транзиторная гипераммониемия иногда фиксируется у новорожденных деток, как один из этапов периода адаптации ко внеутробному существованию. Такое патологическое состояние дает о себе знать примерно на вторые-третьи сутки после родов, и частенько развивается у недоношенных деток, имеющих задержку внутриутробного развития. Иногда подобные проблемы появляются и у доношенных малышей. При этом определенная доля маленьких пациентов не проявляют клинических симптомов гипераммониемии. Причина такой патологии кроется в кислородном голодании (гипоксии) в период беременности либо непосредственно во время родовой деятельности.

Гипераммониемия может иметь приобретенный характер, в этом случае она формируется на фоне недугов печени, а также различных вирусных поражений. Так такое патологическое состояние часто фиксируют при вирусной форме гепатита, на фоне развития острой печеночной недостаточности. Выработка мочевины из аммиака может нарушаться, если было повреждено более восьмидесяти процентов паренхимы печени.

Кроме того количество аммиака в крови существенно возрастает при циррозе печени, онкологическом поражении этого органа, жировой дистрофии и хроническом активном гепатите. Гипераммониемия может быть также спровоцирована потреблением некоторых лекарственных препаратов, среди которых барбитураты, наркотические препараты, фуросемид и пр.

Ещё одна группа причин, которые вызывают подобное заболевание, - это наследственные факторы. В этом случае у пациента наблюдается генетический дефект одного из ферментов выработки мочевины, которых всего существует пять. Таким образом, подобные виды заболевания делятся на пять типов.

Как проявляется гипераммониемия? Симптомы состояния

У новорожденных деток заболевание дает о себе знать сбоями в деятельности головного мозга. Такие проявления становятся заметными в течение первых нескольких дней после начавшегося белкового питания. Малыш отказывается от груди, у него развивается рвота. Также кроху беспокоит одышка, наблюдается сильная заторможенность. Эти проявления довольно быстро переходят в глубокую кому. Классическим симптомом принято считать также судороги. При обследовании специалист фиксирует увеличение размеров печени, а также неврологические проявления глубокой комы.

В более зрелом возрасте гипераммониемия дает о себе знать рвотой и атаксией, а также заметной спутанностью сознания. Больной становится раздражительным, а его поведение приобретает агрессивную окраску. Подобные приступы время от времени перемежаются сонливостью и некоторой заторможенностью, переходя в кому.

Гипераммониемию у новорожденных довольно часто путают с развитием сепсиса, при этом неправильная постановка диагноза чревата гибелью малыша. Именно поэтому, всех детей, чье тяжелое состояние невозможно объяснить явным инфекционным поражением, настоятельно рекомендуется проверять на уровень аммиака в плазме.

Что делать тем, у кого выявлена гипераммониемия? Лечение состояния

Острое развитие гипераммониемии требует немедленной и энергичной коррекции. При этом проводится удаление аммиака, а также принимаются меры по обеспечению организма нужным количеством калорий и рядом незаменымых аминокислот. Все питательные элементы, жидкость, а также электролиты необходимо вводить внутривенно.

Отличным источником калорий принято считать препараты липидов. Кроме того к внутривенным вливаниям необходимо добавлять незначительное количество азотсодержащих соединений, лучше всего в виде назаменимых аминокислот. После того, как состояние пациента улучшается, ему назначают кормление низкобелковой питательной смесью сквозь специальный носовой зонд.

Если гипераммониемия обусловлена сбоем в цикле мочевины (кроме дефицита аргиназы), осуществляется введение аргинина.

В том случае, если несмотря на принятые меры состояние пациента не улучшается, требуется провести гемодиализ либо перитонеальный диализ. Обменные переливания крови не особенно снижают уровень аммиака, соответственно такая методика используется в том случае, когда осуществление быстрого диализа невозможно, либо если у новорожденного зафиксирована гипербилирубинемия. Самым практичным вариантом коррекции принято считать перитонеальный диализ, который помогает снизить аммиак уже спустя пару часов. Такая методика помогает справиться и с вторичной гипераммониемией.

Продолжительная терапия данного недуга определяется причинами его развития.

Окончание. Начало в № 80 Продолжение в № 81 Продолжение в № 82. Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа) В

Е. Я. Гречанина, д. м. н., профессор, руководитель Харьковского межобластного центра клинической и пренатальной диагностики

Окончание.
Начало в № 80
Продолжение в № 81
Продолжение в № 82 .

Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа)

В большинстве случаев дефект возникает спорадически, но не исключается аутосомно-рецессивный тип передачи.

Клинические проявления зависят от тяжести ферментной недостаточности. При полном отсутствии фермента заболевание быстро прогрессирует и через 2-3 суток может наступить смерть. У новорожденных с неполным блоком фермента течение болезни менее тяжелое. Известны поздние формы дефицита карбамилфосфатсинтетазы, проявляющиеся умственной отсталостью, приступами рвоты, летаргией.

Тяжесть неврологических нарушений объясняется не только интоксикацией, но и поражением коры больших полушарий и мозжечка, повреждением нейронов, пролиферацией фибриллярных астроцитов и склеротическими изменениями.

Лабораторная диагностика :

• гипераммониемия без повышения уровня специфических аминокислот в плазме;
• вторичное повышение глутамина и аланина;
• оротовая кислота в моче отсутствует или ее содержание снижено.

Лечение . Диета с низким содержанием белка - 0,6 г/кг/день в натуральном продукте и 0,6 г/кг/день в виде эссенциальных аминокислот. При дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы эффективен прием внутрь карбамилглутамата.

Прогноз . У выживших детей возможна задержка развития.

Орнитинтранскарбамилазная недостаточность (гипераммониемия II типа)

Энзим катализирует продукцию цитруллина. Дефект фермента наследуется по Х-сцепленному доминантному типу.

Гомозиготные лица мужского пола поражаются сильнее, чем гетерозиготы женского пола. У новорожденных мальчиков те же клинические проявления, что и при выраженной гипераммониемии. Стертые формы симулируют синдром Рейе. Изменения нервной системы обусловлены дегенеративными процессами в сером и белом веществе больших полушарий головного мозга. Обнаруживается много аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов.

Лабораторная диагностика :

• повышение уровня глутамина и оротовой кислоты, снижение цитруллина;
• у гетерозиготных девочек после белковой нагрузки может определяться в плазме крови аммиак и орнитин и выделение оротовой кислоты с мочой.

Диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента, в норме содержащегося только в печени. Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии печени плода.

Лечение . Сходно с таковым при дефиците карбамилфосфатсинтетазы, за исключением того, что вместо аргинина можно использовать цитруллин.

Прогноз . При недостаточности энзима менее 2% от нормы у новорожденных улучшение состояния происходит в течение первой недели; при активности ниже 14% и своевременной диете, умственное и физическое развитие может протекать удовлетворительно. У бессимптомных носителей умеренно выражена дисфункция ЦНС по сравнению со здоровыми.

Цитруллинемия (дефицит синтеза аргининянтарной кислоты)

В основе заболевания лежит недостаточность аргининсукцинатсинтетазы, в результате чего происходит резкое повышение цитруллина в плазме и усиленное выведение этой аминокислоты с мочой. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют значительный клинический и генетический полиморфизм от бессимптомных форм до тяжелых с летальным исходом.

Для всех форм характерна умственная отсталость и неврологическая симптоматика. При полном блоке фермента уже в первый день жизни после кормления грудным молоком наступает заторможенность, гипотония, судороги, кома. Смерть может наступить в первые сутки жизни. При морфологическом исследовании головного мозга умерших детей выявляется нейронная дегенерация и нарушения в миелинизации. Глиальные клетки увеличены и содержат значительные липидные включения.

Лабораторная диагностика :

• увеличение в плазме концентрации цитруллина. Диагноз подтверждается при определении активности фермента в лейкоцитах, фибробластах, клетках печени;
• гипераммониемия у новорожденных с цитруллинемией обнаруживается не всегда. Клинические симптомы не коррелируют с концентрацией аммиака в плазме крови;
• пренатальная диагностика основывается на определении ферментной активности в культуре амниотической жидкости.

Лечение . Малобелковая диета (от 1,2 до 1,5 г/кг/сут) с добавлением аргинина (0,4-0,7 г/кг).

Прогноз . У новорожденных с выраженными клиническими симптомами заболевания прогноз крайне неблагоприятный. При стертых формах больные обычно хорошо реагируют на диетотерапию с ограничением белка.

Аргининемия

Заболевание впервые описано в 1969 году Terheggen и соавторами.

Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Картирован ген аргиназы печени человека на 6q23 хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента, аргиназы, катализирующего реакцию расщепления аргинина на орнитин и мочевину.

Симптомы обычно появляются в возрасте после 6 месяцев: рвота, раздражительность, задержка психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относятся прогрессирующая спастичность с перекрещиванием ног, спастическая диплегия, атаксия, хореоатетоз и судороги. Клинические проявления обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Имеет значение токсический эффект накопления аргинина, приводящий к умственной отсталости после 2-го года жизни.

Лабораторная диагностика :

• повышенное содержание аргинина в плазме;
• определение активности аргиназы в эритроцитах;
• в моче определяется повышенное содержание оротовой кислоты;
• внутриутробная диагностика возможна путем определения ферментативной активности аргиназы в эритроцитах плода.

Лечение . Безаргининовая диета. Терапия смесью незаменимых аминокислот с ограничением общего приема белка.

Аргининянтарная ацидурия

Заболевание впервые описано в 1958 году S. Alan. Тип наследования - аутосомно-рецессивный.

Мутантный ген локализован на 7-й хромосоме.

Первичный биохимический дефект - недостаточность фермента аргининсукциназы, который катализирует образование аргинина и фумарата из аргининянтарной кислоты. Выраженность клинических проявлений и биохимических изменений значительно колеблется. При неонатальной форме заболевания выраженная гипераммониемия развивается в течение первых нескольких дней жизни, при этом уровень смертности очень высок. После короткого бессимптомного периода наблюдается отказ от пищи, анорексия. Потом новорожденные становятся сонливыми, отмечаются признаки угнетения ЦНС, в конечном итоге наступает кома. Также наблюдаются респираторные расстройства, мышечная гипотония, судорожный синдром, гепатомегалия, рвота. Причина смерти - апноэ и остановка сердца.

При подострых или поздних формах заболевания первые клинические проявления могут возникать в раннем детском возрасте. Важным симптомом являются неврологические нарушения: судороги, транзиторная атаксия, задержка психомоторного развития либо умственная отсталость. Наблюдаются такие признаки, как рвота, гепатомегалия, повышенная ломкость и сухость волос.

Лабораторные данные :

• увеличение концентрации аргининянтарной кислоты в моче, крови и спинномозговой жидкости;
• умеренное повышение активности печеночных ферментов;
• аргининянтарная кислота в повышенном количестве содержится также в амниотической жидкости, если болен плод.

Лечение : основано на ограничении белка. Считается целесообразным применение аргинина на фоне низкобелковой диеты.

Среди наших наблюдений показательны следующие.

Ребенок Г., 2 года 3 месяца, направлен в ХМЦКГ и ПД с диагнозом: ДЦП. Задержка психомоторного развития.

Жалобы при поступлении: раздражительность, агрессивность, резкий запах мочи.

Пробанд от I беременности I родов. Беременность протекала с угрозой прерывания с 13 недель. Проводилась сохраняющая терапия. Роды в сроке 38 недель. Родилась девочка, m=2900 г, L=49 см, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи. Из роддома выписана на 8-е сутки с диагнозом: асфиксия I степени, НГЛД I степени.

Находилась на естественном вскармливании до 7 месяцев. До года была вялой, сонливой. Головку удерживает с 5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев. С 4 месяцев появился резкий запах мочи («нашатырного спирта»). На 1-м году жизни перенесла острый бронхит. С 11 месяцев девочка стала отказываться от еды, появилась периодическая рвота. Ребенок стал агрессивным, легко возбудимым, плохо вступал в контакт. Впервые осмотрена неврологом в 1 год 8 месяцев, поставлен диагноз: ДЦП, атопически-атаксическая форма. Проводилось лечение. Лечение не эффективно. Отмечается с 2 лет нарушение походки: спотыкается, часто падает. Ребенок с детьми не играет, игрушками не интересуется, не разговаривает.

Особенности фенотипа

Ребенок пониженного питания. Кожные покровы бледные, сухие. Волосы тонкие, светлые. Окружность головы 50 см, выступающий лоб. Глазные щели D>S, эпикант, страбизм. Короткий нос. Высокое небо. Грудная клетка широкая. Гипермобильность суставов верхних конечностей. Варусная установка стоп. Частичная кожная синдактилия II и III пальцев. Неврологический статус: S Лабораторные исследования :

• при исследовании уровня аминокислот крови методом PICO TAG выявлено повышение лизина и треонина;
• ТСХ аминокислот в суточной моче: повышение орнитина, аргинина, глицина, аспарагиновой кислоты;
• уровень мочевой кислоты в 2 раза выше нормы;
• при компьютерно-томографическом исследовании головного мозга определяются умеренно выраженные признаки гидроцефалии в виде незначительного расширения желудочковой системы и субарахноидального пространства с умеренной гипоплазией коры головного мозга;
• УЗИ сердца: диспластическая кардиопатия;
• УЗИ печени: печень + 3,5 см край уплотнен, паренхима зернистая, значительно повышенной эхогенности;
• Pancreas: уплотнение капсулы, повышение эхогенности;
• УЗИ почек: солевая инкрустация;
• при проведении исследования мочи - проба на азот=1,3 (N - 1,1 г/л).

После назначения диеты с ограничением белка состояние ребенка значительно улучшилось.

Учитывая жалобы, анамнез, данные дополнительных методов исследования ребенку был поставлен диагноз: дефицит орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия) с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Задержка темпов психо-речевого развития. Диспластическая кардиопатия. Дисметаболическая нефропатия.

При том, что периодически возникающие анемия и гемолиз характерны для ряда органических ацидурий и гипераммониемий, мы столкнулись у пяти больных с теми случаями, когда эти симптомы были обусловлены ферментативными дефектами самих клеток эритроцитарного ростка - наследственными эритроцитарными энзимопатиями. Наиболее систематизированными из них являются следующие.

• Недостаточность глутатион-редуктазы. Не ассоциирована с гемолизом. Наиболее вероятная причина - дефицит рибофлавина.
• Недостаточность глутатион-пероксидазы. Связь с гемолизом не установлена.
• Недостаточность глутатионных синтетических ферментов. Возможен как эритроцитарный, так и тканевой дефицит этих ферментов (гамма-глутамил-цистеин-синтетазы и глутатион-синтетазы). Клиническая картина зависит от степени снижения активности ферментов и от того, поражен ли гамма-глутаминовый цикл в неэритроидной ткани.
• Недостаточность 2 гамма-глутамил-цистеин-синтетазы проявляется при остаточной активности фермента на уровне 5% и сопровождается периодической желтухой, спленомегалией, образованием камней, неврологическими нарушениями и генерализованной аминоацидурией.
• Недостаточность 2 глутатион-синтетазы при снижении активности фермента только в эритроцитах отмечаются признаки, характерные для хронического гемолиза, при вовлечении тканевого фермента кроме этих признаков отмечаются неврологические нарушения, умственная отсталость и гиперпродукция 5-оксопролина с оксопролинурией.
• Недостаточность гликолитических ферментов. Общими клиническими признаками является хроническая анемия, ретикулоцитоз и непостоянная гипербилирубинемия. Уровень анемии возрастает при вирусных инфекциях. У большинства детей с дефектом гликолитических ферментов в неонатальный период отмечается значительная гипербилирубинемия, уровень которой может потребовать заменного переливания крови. Патогномоничных признаков дефицита гликолитических ферментов нет. Наследственные нарушения данной группы ферментов следует предполагать, когда хроническую гемолитическую анемию невозможно объяснить более частыми наследственными причинами - сфероцитоз и гемоглобинопатия.
• Недостаточность пируват-киназы. Пируват-киназа кодируется 2 различными генами. Один (картируется на 1-й хромосоме) экспрессируется в печени и эритроцитах; другой (картируется на 15-й хромосоме) - в мышцах и лейкоцитах. Гемолиз отмечается у гомозигот по аномальному гену, расположенному на 1-й хромосоме. Гемолиз может быть очень выраженным. При спленэктомии отмечается уменьшение интенсивности гемолиза при сохранении высокого количества ретикулоцитов.
• Недостаточность глюкозо-фосфат-изомеразы. Вторая по частоте наследственная энзимопатия. Ген локализован на 19-й хромосоме. Основное проявление заболевание - гемолиз. Гемолитическая анемия вследствие недостаточности данного фермента считается причиной неонатального многоводия. У взрослых спленэктомия обладает умеренной эффективностью.
• Недостаточность гексокиназы. Редкий наследственный деффект. Ген локализован на 10-й хромосоме.
• Недостаточность фосфоглицераткиназы. Х-сцепленный дефект. Женщины страдают гемолизом различной степени тяжести. У мужчин дефект сопровождается тяжелым гемолизом, умственной отсталостью, нарушением речи и другими неврологическими нарушениями.
• Недостаточность фосфофруктокиназы. Фермент состоит из 2 типов субъединиц - мышечного (ген на 1-й хромосоме) и печеночного (ген на 21-й хромосоме). Гемолиз проявляется только при активности фермента менее 50%. Однако уже при 50% активности фермента отмечается выраженная мышечная гипотония. Кроме того, имеется другой тип дефекта данного фермента с незначительным гемолизом и без поражения мышц.
• Недостаточность триоз-фосфат-изомеразы. Сопровождается неврологическими нарушениями и отставанием психомоторного развития, развивающимися после 6 месяцев.
• Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, сопровождающиеся гемолизом.
• Недостаточность пиримидин 5’-нуклеотидазы. Одна из наиболее частых энзимопатий связана с гемолизом. Отмечается анемия легкой и средней степени тяжести, спленомегалия, склонность к образованию пигментных камней в желчном пузыре. Спленэктомия неэффективна.
• Избыток аденозин-деминазы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В неонатальном периоде отмечается гипербилирубинемия. В более старшем возрасте отмечается анемия легкой степени и ретикулоцитоз.
• Недостаточность аденилаткиназы. Связь с гемолитической анемией не доказана.

В группу нарушений промежуточного обмена относятся нарушения метаболизма жирных кислот, углеводов и их транспорта, митохондриальные нарушения, нарушения, связанные с недостаточностью витаминов, нарушения транспорта аминокислот, нарушения метаболизма минералов.

Вторую группу составляют нарушения биосинтеза и расщепления сложных молекул - дефекты метаболизма пуринов и пиримидинов, лизосомные болезни накопления, пероксисомные нарушения метаболизма изопреноидов и стеринов, нарушение метаболизма желчных кислот и гемов, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения метаболизма липопротеинов.

Изменения в этой группе метаболических болезней в отличие от предыдущей проявляются медленным прогредиентным течением и плохо распознаются общепринятыми метаболическими исследованиями. Для их выявления необходимы специфические исследования.

Третья группа метаболических расстройств - дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения - нарушения метаболизма глицинов и серинов, птеринов и биогенных аминов, гамма-аминобутиратов. Об этом мы надеемся сообщить в ближайшее время.

Мы пытаемся разрушить стандартные представления о том, что метаболические нарушения могут быть понятны только биохимикам.

Если в вашей жизни были такие великие учителя биохимии, как профессор Арон Абрамович Утевский и такие коллеги, как биохимик профессор Иван Федорович Паскевич, то убеждение, что метаболические болезни могут быть уяснены клиницистом, будут с Вами всегда. Нужно лишь стараться обо всем рассказать понятно.

Литература

1. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
2. Берман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., Медицина, 1991, том 2, 540 с.
3. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
4. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М., Медицина, 1983, 421 с.
5. Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследственная патология человека. М., АМН СССР, 1992, т. 2, 246 с.
6. Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лабораторное дело, 1995, №3, с. 38-41.
7. Горбунова В.Н., Баранова B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб., Специальная литература, 1997, 287 с.
8. Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С.. Аминокислоты в медицине. К., Здоровье, 1982, 199 с.
9. Копылова Н.В., Банков А.Д. Как жить с фенилкетонурией? - Республиканский центр неонатального скрининга, г. Москва, 1990, 223 с.
10. Ламбот П. Выявление заболеваний в неонатальном периоде и его критерии//Rew. Med. Liedge, 1984, №10, с. 410-412.
11. Мак Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основные учения о взаимосвязях биохимии с физиологией и патологией. М., Мир, 1980, 368 с.
12. Маршалл Вильям Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ./ Под ред. д-ра мед. наук Н.И. Новикова. СПб., Наука РАН, 2000, 367 с.
13. Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл. Биохимия человека: Пер. с англ. / Под ред. Л.М. Гинодмана. М., Мир, 1993, т. 2, 414 с.
14. Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Харьков - Львов, 1997, №8, с. 197-208.
15. Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: ВШ, 1967, 327 с.
16. Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.3. Казанцевой. М., Медицина, 1998, 518 с.
17. Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Р. Тица: Пер. с англ. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М., Лабинформ, 1997, 942 с.
18. Kirsten К. Ahring. Our experience with PreKUnil Tablets. The Neuropediatric Department, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Denmark. 2002.-1-12 p.
19. І G Jennings, R G H Cotton, В Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanyne hydroxylase protein aids in identifying genotyhe-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. - 2000,- №8. - P. 683-696.
20. Giovannini М, Fiori L. PKU in treated and antreated adalts.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. - University of Milan, Italy. 2002. -30р.
21. Harvey L. Levy. Neonatal screening From the spot to diagnosis and treatment.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. Boston, Massachussets, USA. - 2002. - 22-24 p.
22. Rex Moats. Brain phenylalanine concentration: Relevanc to diet menegement in PKU.// Inborn Error Review Series № 11. - Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. - 8 p.
23. Elizabeth J., Quackenbush and Harvey Levy. Follow-up of atypical biopterin synthase deficiency detected through neonatal screening // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12-th national neonatal screening Symposium. - Boston, Massachussets, USA. -1996. - 57 p.