Catad_tema Заболевания эндокринной системы - статьи

Первичная надпочечниковая недостаточность. Клинические рекомендации.

Первичная надпочечниковая недостаточность

МКБ 10: E27.1, E27.2, E27.4, E27.8, E27.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 5 лет)

ID: КР524

Профессиональные ассоциации:

Утверждены

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.

Глюкокортикоиды

Кортизол

Минералокортикоиды

Альдостерон

Болезнь Адиссона

Адреналэктомия

Кортикотропин-рилизинг гормон

Кора надпочечника

Кортизол

Адренокортикотропный гормон

Адренолейкодистрофия

Гидрокортизон

Флудрокортизон

Список сокращений

НН – надпочечниковая недостаточность

ХНН – хроническая надпочечниковая недостаточность

ПНН –первичная надпочечниковая недостаточность

КРГ – кортикотропин –рилизинг гормон

АКТГ – адренокортикотропный гормон

АРП – активность ренина плазмы

ОЦДЖК – очень длинноцепочечные жирные кислоты

АПС – аутоиммунный полиэндокринный синдром

ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников

Термины и определения

Стероидогенез – процесс синтеза стероидных гормонов (в надпочечниках и гонадах) из холестерина.

Глюкокортикои д – гормон, синтезируемый в коре надпочечника (кортизол).

Минералокортикоид – гормон, синтезируемый в коре надпочечника (альдостерон).

Моногенное заболевание – наследственное заболевание, к которому приводят мутации в одном гене.

Адреналэктомия – хирургическое удаление надпочечника (односторонняя) или надпочечников (двухсторонняя).

1. Краткая информация

1.1. Определение

Надпочечниковая недостаточность (НН) – синдром, обусловленный дефицитом синтеза и секреции кортизола в коре надпочечников.

1.2. Этиология и патогенез

В большинстве случаев (но не во всех) дефицит глюкокортикоидов (кортизола) сочетается с дефицитом минералокортикоидов (альдостерона). При отсутствии заместительной терапии надпочечниковая недостаточность является смертельно опасным заболеванием. Пациент, страдающий хронической первичной надпочечниковой недостаточностью (ПНН), нуждается в постоянной заместительной терапии глюкокортикоидами (и, в большинстве случаев, минералокорикоидами).

Хроническая ПНН – этиологически гетерогенное заболевание. Поражение надпочечников может развиваться в результате воздействия внешних факторов – кровоизлияние (чаще у детей до 1 года), инфекционное (туберкулез), опухолевое (лимфома, метастазы), адреналэктомия (при опухолях надпочечников, болезни Кушинга). У детей чаще причиной ПНН является одно из наследственных заболеваний, сопровождающихся нарушением эмбриогенеза, деструкции надпочечников или дефектами стероидогенеза

Этиология первичной ХНН (Таблица 1)

Таблица 1. Этиология ПНН

Нозология
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
Врожденная дисфункция коры надпочечников (7 вариантов)	CYP11A1, 3bГСД, CYP17,CYP21, CYP11В1, POR
Аутоиммунная изолированная НН	Полигенное наследование (предрасполагающие аллели системы HLA-DQ, HLA-DR)
	Полигенное наследование
	MC2R, MRAP, MCM4, NNT, STAR, ALADIN
	ген DAX, делеция Х-хромосомы
Синдром Олгроува (Триплет А)
Синдром Смита-Лемли-Опица
IMAGe синдром	Не известен
Синдром Кернса-Сейра	Дефекты митохондриальной ДНК
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ВАРИАНТЫ
Двусторонняя адреналэктомия Кровоизлияние в надпочечники Метастатическое или опухолевое поражением надпочечников (лимфома и др) Инфекционное поражение надпочечников (септикопиемия, туберкулез)	Нет генетической природы

1.4. Кодирование по МКБ – 10

E27.1 – Первичная недостаточность коры надпочечников;

E27.2 – Аддисонов криз;

E27.4 – Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников;

E27.8 – Другие уточненные нарушения надпочечников;

E27.9 – Болезнь надпочечников неуточненная.

1.5. Классификация

В зависимости от уровня поражения в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники, НН бывает первичной, которая обусловлена патологией самих надпочечников, и центральной - вторичной (связанной со сниженной секрецией адренокортикотропного гомона (АКТГ) гипофиза) или третичной (связанной с нарушением секреции кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ) в гипоталамусе).

1.6. Клиническая картина

Недостаточность глюкокортикоидов (кортизола) проявляется слабостью, быстрой утомляемостью, снижением аппетита и потерей веса, обмороками, судорогами с потерей сознания. Судорожный синдром обусловлен низким уровнем глюкозы в крови (гипогликекмией), чаще развивается после длительного ночного перерыва в приемах пищи.

Недостаточность минералокортикоидов (альдостерона) проявляется тошнотой, повышенной потребности в соли, рвотой, повторной и не приносящей облегчения, приводящей к обезвоживанию, что принято называть «сольтеряющими кризами». Симптомы обычно резко усиливаются на фоне других заболеваний, высокой температуры, стрессовых ситуаций.

Почти все симптомы дефицита кортизола и альдостерона являются неспецифичными, то есть могут быть признаком заболеваний других органов и систем (желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы и др).

Наиболее специфическими проявлениями первичной надпочечниковой недостаточности являются гиперпигментации кожи и /или слизистых и повышенная потребность в соли. Часто окружающие впервые замечают гиперпигментацию на открытых участках тела (лицо, кисти рук). Максимальные проявления гиперпигментации отмечаются на коже наружных половых органов, подмышечных областей, коленей, локтей, а также пигментируются соски, пупок, перианальная область и рубцы на месте повреждения кожи. Участки гиперпигментации могут быть на слизистых оболочках полости рта.

При центральных формах гипокортицизма никогда не бывает гиперпигментаций, т.к. уровень АКТГ всегда низкий. Для вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности не характерен дефицит минералокортикоидов (альдостерона), следовательно, симптомов потери соли у таких пациентов не будет. Остальные клинические признаки являются общими для первичной, вторичной и третичной надпочечниковой недостаточности

2. Диагностика

2.1.Жалобы и анамнез

Жалобы:

• судорожный синдром
• гиперпигментация кожи
• приступы гипогликемии (потеря сознания, дрожь, потоотделение)
• постоянная слабость
• повышенная утомляемость
• снижение аппетита, потеря веса
• повторная рвота, тошнота, диарея на фоне заболеваний, высокой температуры, стресса
• тяга к соленой пище

Данные анамнеза

• Наличие у пациента заболевания, одним из компонентов которого может быть надпочечниковая недостаточность
• Наличие близких родственников, страдающих наследственными формами хронической надпочечниковой недостаточности

Пациенты без каких-либо клинических проявлений ХНН, но имеющие заболевание, компонентом которого может быть ХНН, а также родственников с наследственной формой ХНН следует относить в группу высокого риска по развитию НН. В таком случае необходимо генетическое консультирование, специфическое обследование, включающие генетическую диагностику и/или проведение уточняющей диагностики на наличие скрытой субклинической ХНН.

Определение конкретной нозологической формы надпочечниковой недостаточности позволяет предсказывать течение заболевания, вероятность появления патологии других органов и систем и определять тактику лечения пациента. Установление генетического дефекта при наследственных формах гипокортицизма дает возможность определить риск рождения больных детей в семье пациента, проводить пренатальную диагностику, а в некоторых случаях и пренатальное лечение плода .

2.2. Физикальный осмотр

При осмотре диагностическое значение имеют следующие симптомы:

• гиперпигментация кожных покровов и слизистых (локальная или диффузная);
• бледность или сероватый оттенок кожи;
• низкое АД;
• дефицит массы тела или резкая потеря веса.

Ни одно из клинических проявлений не является строго специфическим критерием диагностики ХНН и требует лабораторного подтверждения .

2.3. Лабораторная диагностика

• На первом этапе обследования рекомендуется проанализировать следующие лабораторные показатели:

1. Уровень кортизола в сыворотке (в 8.00)
2. Уровень АКТГ в плазме крови (в 8.00)
3. Глюкоза в сыворотке крови
4. Уровень калия в сыворотке крови
5. Уровень натрия в сыворотке крови
6. Ренин в плазме крови (активность ренина плазмы)

Комментарий: Забор крови для гормональных исследований производят утром в 8-9.00 натощак. В условиях стационара забор крови для измерения ренина, АРП проводят лежа, после ночного сна пациент не должен принимать вертикальное положение до момента забора крови или лежать в течение 2х часов перед процедурой забора крови. При невозможности забора крови лежа применяются другие нормативы для оценки показателя ренина.

• Рекомендовано первым диагностическим шагом определить уровень базального кортизола и АКТГ в крови.

Комментарии : Кровь для исследования необходимо забирать рано утром в 6.00-9.00 часов, что соответствует физиологическому пику секреции глюкокортикоидов

Одновременно с низким уровнем кортизола при первичной надпочечниковой недостаточности определяется высокий уровень АКТГ в плазме. Это исследование требует от врача соблюдения правил забора крови: время забора в ранние утренние часы, осуществляется забор в холодную пробирку с ЭДТА, пробирка должна быть доставлена в лабораторию для исследования в течение нескольких часов. При значительно повышенном уровне АКТГ (более 150 пг/мл) и уровне кортизола менее 500 нмоль/л диагноз первичной надпочечниковой недостаточности может быть установлен.

Таблица 3. Оценка уровня базального кортизола .

• При вероятных и сомнительных результатах уровня кортизола рекомендовано проведение диагностических проб

Комментарии: Если пациент получает терапию глюкокортикоидами, то исследование уровня базального кортизола и АКТГ не достоверно. В таком случае переходят в II этапу диагностики с помощью стимуляционных проб.

При уровне АКТГ менее 150 пг/мл и уровне кортизола менее 500 нмоль/л, требуется дополнительный стимуляционный тест с синактеном

Алгоритм проведения пробы с АКТГ короткого действия:

Исходно берется кровь для определения кортизола, после чего в/в вводится 250 мкг тетракозактида (синтетический аналог АКТГ) в 5 мл физиологического раствора, продолжительность инфузии составляет 2 мин. Затем через 30 и 60 мин берут кровь для повторного определения кортизола.

В норме уровень кортизола на стимуляции превышает 500 нмоль/л. При первичной надпочечниковой недостаточности реакция на стимуляцию отсутствует или снижена, подъем кортизола меньше 500 нмоль/л .

При отсутствии препаратов АКТГ короткого действия возможно проведение аналогичной пробы с препаратом АКТГ пролонгированного действия (Синактен-депо). После в/м введения 1мл Синактена (1 мг) кровь для определения кортизола берется через 10-12 и 24 часа. Результаты оцениваются аналогично тесту с АКТГ короткого действия.

Выброс кортизола в ответ на введение АКТГ более 500 нмоль/л позволяет однозначно исключить первичную надпочечниковую недостаточность, однако, не исключает вероятности вторичной надпочечниковой недостаточности. Для диагностики центрального гипокортицизма используются тест с инсулином, тест с метирапоном и стимуляционная проба с кортикотропин-рилизинг-гормоном.

Отсутствие адекватного выброса кортизола (более 500 нмоль/л) в ответ на введение АКТГ может также наблюдаться и у пациентов с врожденными формами центрального гипокортицизма, при этом базальный уровень АКТГ будет нормальным или сниженным.

• Определение метаболитов стероидогенеза в суточной моче (17-оксикортикостероидов) не является информативным и нe рекомендуется для диагностики НН.

Комментарии: Исследование уровня свободного кортизола в слюне и суточной моче также может применяться для диагностики НН и в отдельных случаях имеет ряд технических преимуществ (например, неивазивность при заборе материала).

• Рекомендовано проводить исследование уровня калия, натрия, ренина, которые являются основными показателями наличия мнералокортикоидной недостаточности.

Комментарии: Лабораторным подтверждением минералокортикоидной недостаточности являются электролитные нарушения – гипонатриемия, гиперкалиемия и данные гормональных исследований – повышение активности ренина плазмы (ренина).

В некоторых случаях для исключения минералокортикоидного дефицита показано проведение пробы с фуросемидом. Данная проба основана на том, что в норме гиповолемия, вызванная фуросемидом, стимулирует секрецию альдостерона. У пациентов с дефицитом минералокортикоидов адекватного выброса альдостерона не происходит. Однако, в нашей практике эта проба не имеет широкого применения и не рекомендуется рутинно для исключения минералокортикоидного дефицита.

2.4.Инструментальная диагностика

Специфической инструментальной диагностики не разработано.

2.5. Дифференциальная диагностика

Алгоритм дифференциальной диагностики первичной ХНН

Для того, что определить нозологическую форму ХНН, необходимо оценить:

1. Возраст манифестации надпочечниковой недостаточности
2. Наличие глюкокортикоидного и минералокортикоидного компонентов
3. Семейный анамнез
4. Наличие других клинических компонентов

При отсутствии дополнительных клинических компонентов, которые позволяют предположить этиологию ХНН, необходимо:

1. Всем мальчикам с дебютом ХНН в возрасте после трех лет провести исследование ОДЦЖК (очень длинноцепочечных жирных кислот) для исключения Х-сцепленной адренолейкодистрофии
2. Пациентам обоего пола с дебютом заболевания в возрасте после трех лет провести исследование антител к 21-гидроксилазе
3. Провести генетические исследования для выявления мутаций в известных генах, ответственных за развитие надпочечниковой недостаточности

Таблица 2. Наследственные варианты первичной ХНН.

Первичная ХНН (возраст манифестации)	Дополнительные клинические признаки
После 3 лет	Хронический кожно-слизистый кандидоз Гипопаратиреоз Малые компоненты (алопеция, аутоиммунный гепатит, сахарный диабет, аутоиммунный тиреоидит, гипогонадизм, гипоплазия зубов и др)	Аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа
	Аутоиммунный тиреоидит Болезнь Грейвса Сахарный диабет 1 типа	Аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа
	Снижение зрения, слуха, расстройство поведения Изменения на МРТ головного мозга (очаги демиелинизации) Нарушение походки, слабость в ногах Гипергонадотропный гипогонадизм	Х-сцепленная адренолейкодистрофия
	Нормальная минералокортикоидная функция	Семейный изолированный глюкокортикоидный дефицит	MC2R, MRAP, MCM4, NNT, STAR
	Нарушение формирование наружных гениталий	Врожденная дисфункция коры надпочечников	CYP11A1, 3bГСД, CYP17,CYP21, CYP11В1, POR,
	Ахалазия кардии Алакримия Неврологические нарушения Гиперкератоз подошв	Синдром Олгроува (Триплет А)
	Пороки развития почек, сердца Микроцефалия, Гипоспадия	Синдром Смита-Лемли-Опица
	Гипогонадотропный гипогонадизм Миодистрофия Дюшена Дефицит транскарбамилазы	Врожденная Х-сцепленная гипоплазия надпочечника	ген DAX, делеция Х-хромосомы
	Внутриутробная задержка роста Метафизарная дисплазия Аномалии развития мочеполовой системы	IMAGe синдром

3. Лечение

Основные цели лечения ПНН:

1. Подобрать режим и дозы препаратов глюкокортикоидов так, чтобы они максимально соответствовали физиологическому и циркадному ритму кортизола
2. Избежать развития адреналового криза
3. Избежать хронической передозировки и ее отдаленных нежелательных эффектов (остеопороз, повышение кардиоваскулярных рисков, метаболический синдром)
4. Улучшить качество жизни пациента, обеспечив его психосоциальную адаптацию

• Рекомендовано проводить терапию гидрокортизоном.

Комментарии: Гидрокортизон 8 - 10 мг/м 2 /сут, 3х-кратный прием; Кортизон – ацетат 10-12 мг/м 2 /сут 3х кратный прием; Преднизолон 2-3 мг/м 2 /сут, (применять возможно при индивидуальных особенностях, но нежелательно, 2х-кратный прием

При присоединении интеркуррентных заболеваний, стрессе (психологические или тяжелые физические нагрузки) увеличивать дозу глюкокортикоидов в 2-3 раза на время острой фазы заболевания или момент воздействия стресса. В дальнейшем рекомендуется возврат к обычной заместительной дозе, которую пациент принимал до болезни.

• Рекомендовано проводить обучение пациента и семьи

Комментарии: Ключевую роль в лечении НН играет обучение пациента и его родителей (или опекунов) основным принципам заместительной терапии, поведения в необычной и острой ситуации.

Основные правила, которые должен знать каждый пациент (или родитель), а также ближайшее его окружение:

• Увеличивать дозу кортефа в 2-3 раза в стрессовой ситуации, при инфекционных заболеваниях с температурой выше 38
• Иметь в домашней и походной аптечке набор экстренной помощи – гидрокортизон для в/м (или в/в) введения. Уметь пациенту или сопровождающему лицу в случае необходимости (резкое ухудшение состояния, рвота, потеря сознания, судороги) самостоятельно сделать в/м инъекцию до приезда медицинской помощи .

• Для лечения острого адреналового криза рекомендовано:

• Введение гидрокортизона 25 – 50 мг в/м (самостоятельно, до госпитализации)
• Введение гидрокортизона 100 мг/м(2) - болюс
• Инфузии NaCl 0,9% + глюкоза 5-10% 450-500 мл/м(2) – 1 час, затем 2-3 л/м(2)/сут
• Инфузионная терапия с гидрокортизоном 100 - 200 мг/м 2 /сут, в/в капельно – 1-2 сутки
• Контроль уровня калия, натрия, глюкозы, АД, ЧСС – каждые 2 часа
• Нормализация состояния, калия, натрия
• переход на в/м введение гидрокортизона с постепенным снижением и переходом на пероральные препараты
• Назначение кортинеффа при дозе гидрокортизона <50 мг/сут

4. Реабилитация

Специфические реабилитационные мероприятия не разработаны.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Наблюдение за пациентом с ПНН

1. Контроль адекватности заместительной терапии 1 раз в 6 месяцев включает в себя

• исследование калия, натрия
• активности ренина плазмы (АРП)
• осмотр эндокринолога 1 раз в 6 месяцев с оценкой динамики роста и веса, АД, жалоб, анализом причин острых состояний (если таковые были за прошедший период с момента предыдущего осмотра) .

1. Обследование с учетом причины ПНН для выявления новых компонентов синдрома или коррекции уже назначенной терапии дополнительных компонентов совместно с другими специалистами

Примеры:

• При Х-сцепленной адренолейкодистрофии: МРТ головного мозга 1 раз в 6 месяцев, консультация специалиста-невролога – 1 раз в 6 месяцев
• При аутоиммунных полигландулярных синдромах или изолированной аутоиммунной ПНН: исследование кальция ионизированного, фосфора, ТТГ, свТ4, АлТ, АсТ, глюкоза, клинический анализ крови, а также – другие исследования - по показаниям.
• При дефектах гена DAX-1: контроль динамики полового развития для своевременного назначения заместительной терапии половыми стероидами.

Пациенты с редкими наследственными вариантами ПНН должны наблюдаться не только по месту жительства, но и в специализированных медицинских центрах, имеющих опыт наблюдения за пациентами с редкой эндокринной патологией.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

К моменту запланированного хирургического лечения ребенок должен иметь клинико-лабораторную компенсацию по глюко- и минералокортикоидам.

1. Малоинвазивные процедуры (стоматологические процедуры менее 1 часа, диагностические – биопсия кожи и др), а также стрессовые ситуации (экзамены, олимпиады и др)

Доза кортефа увеличивается в 2 раза за 2 часа до процедуры однократно, доза кортинеффа не меняется

1. «Малые» вмешательства (диагностические процедуры, в т.ч. колоноскопия, экстракция зубов и другие стоматологические процедуры продолжительностью более 1 часа)

День перед вмешательством – базисная доза кортефа и кортинеффа

Утром перед вмешательством – суспензия гидрокортизона (солу-кортеф) при весе до 15 кг – 12,5 мг, при весе более 15 кг - 25 мг (25мг/м(2)) или «двойная» доза кортефа

После вмешательства – при возможности энтерального питания – таблетированные препараты – кортеф в удвоенной дозе, кортинефф в прежней дозе, контроль калия, натрия, глюкозы.

На следующий день - возвращение к базисной дозе

1. Хирургическое лечение с эндотрахеальным наркозом (средней сложности)

(холецистэктомия, гистерэктомия, операции на наружных гениталиях и др)

• День перед операцией:

Вечерняя доза увеличивается в 2 раза. В случае невозможности перорального приема – внутримышечное введение гидрокортизона (солу-кортефа) из расчета: дети до 15 кг – 12,5 мг, более 15 кг – 25 мг (25 мг/м(2))

• В день операции:

Утро – гидрокортизон (солу-кортеф) в/м 12,5 - 25 мг

• Во время операции

Внутривенно капельно в течение операции – 50мг/м(2) или 25 мг для детей до 15 кг, 50 мг для детей после 15 кг (скорость введение – на основании АД)

• После операции - – гидрокортизон (солу-кортеф) в/м 12,5 - 25 мг (25 мг/м(2)) – каждые 6 часов, при плохом самочувствии, низком АД дозу возможно увеличить на 50-100%. Контроль калия, натрия, глюкозы.
• 1й день после операции: При отсутствии осложнений, отсутствии рвоты – переход на таблетированные препараты в увеличенной в 2-3 раза дозе от базовой: кортеф (3 раза в день), кортинефф в обычной дозе
• Со 2 го дня при отсутствии осложнений постепенное снижение дозы до стандартной дозы в течение 3-5 дней

1. Хирургическое лечение с эндотрахеальным наркозом (тяжелые)

(кардиохирургические вмешательства, операции на печени, на головном мозге, колонэктомия и др.)

День до операции – двойная доза кортефа, вечером – 25-50 мг гидрокортизона (солу-кортефа)

В день операции – 100-200 мг (150 мг /м(2)) гидрокортизона в сутки (25-50 мг каждые 6 часов)

1й день после операции – 100 мг в сутки в/м (или 100-150 мг на м 2 площади поверхности тела) (25-50 мг каждые 6 часов)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Проведена терапия глюкокортикоидами (гидрокортизоном) внутримышечно или внутривенно при кризе надпочечниковой недостаточности

Выполнено определение уровня калия, натрия, глюкозы, кортизола в крови

Выполнено определение уровня АКТГ (адренокортикотропного гормона) в крови

Выполнено определение очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в крови у мальчика старше трех лет с первичной надпочечниковой недостаточности неясной этиологии

	Критерий качества	Вид критерия (событийный, временной, результативный)
	событийный
	событийный
	событийный
	событийный

Список литературы

1. Орлова Е.М., Карева М.А. «Первичная надпочечниковая недостаточность у детей: клинические варианты, диагностика, лечение». Методическое пособие для врачей 2008
2. Справочник детского эндокринолога/Дедов ИИ, Петеркова ВА, Ширяева ТЮ, Безлепкина ОБ, Карева МА, Кураева, Нагаева ЕВ, Орлова ЕМ, Стребкова НА. – М: Литтера, 2011 – 528 с.
3. Pediatric Adrenal Diseases Workshop, Turin, May 2010 Ghizzoni L. (Turin) Cappa M. Chrousos G.P. Loche S. Maghnie M, Karger, 2011
4. Husebye ES, Allolio B, Arlt W, Badenhoop K, Bensing S, Betterle C, Falorni A, Gan EH, Hulting AL, Kasperlik-Zaluska A, K?mpe O, L?v?s K, Meyer G, Pearce SH.Consensus statement on the diagnosis, treatment and follow-up of patients with primary adrenal insufficiency. J Intern Med. 2014 Feb;275(2):104-15
5. Grossman A, Johannsson G, Quinkler M, Zelissen P. Therapy of endocrine disease: Perspectives on the management of adrenal insufficiency: clinical insights from across Europe. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 21;169(6):R165-75
6. Horn MA, Erichsen MM, Wolff AS, M?nsson JE, Husebye ES, Tallaksen CM, Skjeldal OH.

Screening for X-linked adrenoleukodystrophy among adult men with Addison"s disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Sep;79(3):316-20

1. Meyer G, Hackemann A, Penna-Martinez M, Badenhoop K. What affects the quality of life in autoimmune Addison"s disease? Horm Metab Res. 2013 Feb;45(2):92-5
2. Engelen M, Kemp S, de Visser M, van Geel BM, Wanders RJ, Aubourg P, Poll-The BT X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD): clinical presentation and guidelines for diagnosis, follow-up and management. Orphanet J Rare Dis. 2012 Aug 13;7:5
3. Meimaridou E, Hughes CR, Kowalczyk J, Chan LF, Clark AJ, Metherell LA ACTH resistance: genes and mechanisms. Endocr Dev. 2013;24:57-

Приложение А1. Состав рабочей группы

Е.М. Орлова, М.А.Карева, МА Меликян, Н.А. Стребкова, И.С.Чугунов, И.В.Копылова, В.А. Петеркова,

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

Обзоры публикуемых мета-анализов;

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваемый публикции, что в свою очередь влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.

На процессе оценки, несомненно, может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е., по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе.

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

	Описание
	Сильные аргументы за применение этого метода
	Убедительные аргументы за применение этого метода
	Слабые аргументы за применение этого метода
	Слабые аргументы против применения этого метода
	Сильные аргументы против применения этого метода
Уровень доказательности
	Подтверждено более чем одним рандомизированным контролируемым исследованием
	Подтверждено более чем одним нерандомизированным клиническим исследованием; несколькими аналитическими исследованиями более, чем из одного центра;
	Подтверждено мнением экспертов, клиническим опытом, описательными исследованиями, экспертными комиссиями;

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs)

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Внешняя экспертная оценка.

Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия будет также направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев с точки зрения перспектив пациентов.

Приложение А3. Связанные документы

Порядок оказания медицинской помощи взрослому населению по профилю "эндокринология" (утвержден Приказом Минздрава России от 12 ноября 2012 г. N 899н)

Приложение В. Информация для пациентов

Криз надпочечниковой недостаточности

Симптомы надпочечникового (адреналового) криза:

• Тошнота, рвота, понос
• Резкая слабость
• Головокружение
• Потеря сознания
• Судороги

Что делать?

1. Как можно быстрее сделать в/м инъекцию гидрокортизона
2. Вызвать скорую помощь

• Иметь при себе всегда «набор для экстренной помощи» (ампулу с гидрокортизоном или шприц для инъекций)
• Иметь при себе опознавательный браслет (или значок, карточку) с указанием, что Вы получаете гидрокортизон

Набор для экстренной медицинской помощи

Правило! ВСЕГДА должен быть с собой!!!

1. Ампула с гидрокортизоном
2. Шприц для внутримышечных инъекций 2 мл (Внимание: инсулиновые шприцы не подходят!!)
3. Спиртовая салфетка
4. Пластырь

Как правильно сделать внутримышечную инъекцию?

Техника внутримышечных инъекций

Шаг 1. Поставьте флакон на горизонтальную поверхность (стол), нажмите сверху на желтую крышку. Растворитель выльется в резервуар с порошком, после чего взболтайте флакон до полного растворения порошка.

Шаг 2. Достаньте шприц из упаковки

Шаг 3. Снимите защитный «кружок» на желтой крышке флакона, проткните иглой резиновую крышку и наберите 2 мл раствора в шприц.

Шаг 4. Освободите от одежды на теле участок для инъекции – наружный верхний квадрант ягодицы, бедро (наружную поверхность), плечо (как указано на картинке). Если есть возможность, быстро протрите спиртовой салфеткой место инъекции.

Шаг 5. Введите иглу на? длины

Шаг 6. Нажмите на поршень до конца

Шаг 7. Быстрым движением вытащите иглу

Шаг 8. Наклейте пластырь на место инъекции

Первичная надпочечниковая недостаточность развивается при поражении 85-90% ткани надпочечников.
 В 98% случаев причиной первичного гипокортицизма служит идиопатическая (аутоиммунная) атрофия коркового слоя надпочечников. При этом по неизвестным причинам в организме образуются аутоиммунные антитела к ферменту 21-гидроксилазе, разрушающие здоровые ткани и клетки надпочечников. Также у 60% пациентов с первичной идиопатической формой надпочечниковой недостаточности отмечаются аутоиммунные поражения других органов, чаще – аутоиммунный тиреоидит. Туберкулезное поражение надпочечников встречается у 1-2% пациентов и в большинстве случаев сочетается с туберкулезом легких.
 Редкое генетическое заболевание – адренолейкодистрофия служит причиной первичной надпочечниковой недостаточности в 1-2% случаев. В результате генетического дефекта Х-хромосомы возникает недостаток фермента, расщепляющего жирные кислоты. Преимущественное накопление жирных кислот в тканях нервной системы и коры надпочечников вызывает их дистрофические изменения.
 Крайне редко к развитию первичной надпочечниковой недостаточности приводят коагулопатии, опухолевые метастазы в надпочечники (чаще из легкого или молочной железы), двусторонний инфаркт надпочечников, ВИЧ-ассоциированные инфекции, двустороннее удаление надпочечника.
 Предрасполагают к развитию атрофии коры надпочечников тяжелые нагноительные заболевания, сифилис, грибковые поражения и амилоидоз надпочечников, злокачественные опухоли, пороки сердца, использование некоторых лекарственных препаратов (антикоагулянтов, блокаторов стероидгенеза, кетоконазола, хлодитана, спиронолактона, барбитуратов).
 Вторичная надпочечниковая недостаточность вызывается деструктивными или опухолевыми процессами гипоталамо-гипофизарной области, приводящими к нарушению кортикотропной функции, в результате:
  опухолей гипоталамуса и гипофиза: краниофарингиомы, аденомы и тд;
  сосудистых заболеваний: кровоизлияния в гипоталамус или гипофиз, аневризма сонной артерии;
  гранулематозных процессов в области гипоталамуса или гипофиза: сифилис, саркоидоз, гранулематозный или аутоиммунный гипофизит;
  деструктивнотравматических вмешательств: лучевая терапия гипоталамуса и гипофиза, операции, длительное лечение глюкокортикоидами.
 Первичный гипокортицизм сопровождается снижением секреции гормонов коры надпочечников (кортизола и альдоатерона), что приводит к нарушению обмена веществ и баланса воды и солей в организме. При дефиците альдостерона развивается прогрессирующее обезвоживание, обусловленное потерей натрия и задержкой калия (гиперкалиемия) в организме. Водно-электролитные расстройства вызывают нарушения со стороны пищеварительной и сердечно-сосудистой систем.
 Уменьшение уровня кортизола снижает синтез гликогена, приводя к развитию гипогликемии. В условиях дефицита кортизола гипофиз начинает повышенно вырабатывать АКТГ и меланоцитостимулирующий гормон, вызывающий усиление пигментации кожи и слизистых. Различные физиологические стрессы (травмы, инфекции, декомпенсация сопутствующих заболеваний) вызывают прогрессирование первичной надпочечниковой недостаточности.
 Вторичный гипокортицизм характеризуется только дефицитом кортизола (в результате недостатка АКТГ) и сохранением продукции альдостерона. Поэтому вторичная надпочечниковая недостаточность, по сравнению с первичной, протекает относительно легко.

Прежде всего кортизола . Это патологическое состояние было впервые описано британским терапевтом Томасом Аддисоном в его публикации года , озаглавленной Конституциональные и местные последствия заболевания коры надпочечников .

Классификация Болезнь Аддисона может возникать вследствие первичной недостаточности коры надпочечников (при которой поражена или плохо функционирует сама кора надпочечников), или вторичной недостаточности коры надпочечников , при которой передняя доля гипофиза производит недостаточно адренокортикотропного гормона (АКТГ) для адекватной стимуляции коры надпочечников. Этиология и патогенез Болезнь Аддисона может возникать при любом поражении коры надпочечников или гипофиза, приводящем к понижению продукции кортизола или альдостерона . Так, болезнь Аддисона может возникнуть при туберкулёзном поражении надпочечников, повреждении коры надпочечников химическими агентами (например, хлодитаном), разрушающих здоровую ткань негормонопродуцирующих опухолях надпочечников и др. Симптомы Болезнь Аддисона обычно развивается медленно, в течение нескольких месяцев или лет, и симптомы её могут оставаться незамеченными или не проявляться до тех пор, пока не случится какой-либо стресс или заболевание, резко повышающее потребность организма в глюкокортикоидах . Наиболее частые симптомы болезни Аддисона: Хроническая усталость, постепенно усугубляющаяся с течением времени; Мышечная слабость; Потеря веса и аппетита ; Тошнота , рвота , понос , боли в животе ; низкое артериальное давление, ещё больше снижающееся в положении стоя (ортостатическая гипотензия); Гиперпигментация кожи в виде пятен в местах, подвергающихся солнечному облучению, известная как «мелазмы Аддисона»; Дисфория , раздражительность, вспыльчивость, недовольство всем; Влечение к соли и солёной пище, жажда, обильное питьё жидкости; Гипогликемия , низкий уровень глюкозы в крови ; У женщин менструации становятся нерегулярными или исчезают, у мужчин развивается импотенция ; Тетания (особенно после употребления молока) вследствие избытка фосфатов ; Парестезии и нарушения чувствительности конечностей, иногда вплоть до паралича , вследствие избытка калия ; Повышенное количество эозинофилов в крови; Гиповолемия (снижение объёма циркулирующей крови); Дегидратация (обезвоживание организма); Тремор (дрожание рук, головы); Тахикардия (учащённое сердцебиение); Тревога , беспокойство, внутреннее напряжение; Дисфагия (нарушения глотания). Аддисонический криз В некоторых случаях симптомы болезни Аддисона могут возникнуть неожиданно быстро. Такое состояние острой недостаточности коры надпочечников называется «аддисоническим кризом» и является крайне опасным, угрожающим жизни больного состоянием. Любое острое заболевание , кровопотеря , травма , операция или инфекция может обострить существующую надпочечниковую недостаточность, что может привести к аддисоническому кризу. Аддисонические кризы наиболее часты у недиагностированных или не получавших лечения, либо получавших неадекватно малую, недостаточную дозу кортикостероидов пациентов с болезнью Аддисона, либо у тех, кому доза глюкокортикоидов не была временно увеличена при болезни, стрессе, хирургическом вмешательстве и т. п. У ранее диагностированных и получающих адекватное лечение пациентов аддисонический криз может возникнуть в результате резкого прекращения лечения кортикостероидами или резкого снижения их дозы, либо при увеличении потребности организма в глюкокортикоидах (операции, инфекции, стресс, травмы, шок). Аддисонический криз может возникнуть также у пациентов, не страдающих болезнью Аддисона, но получающих или получавших в недавнем прошлом длительное лечение глюкокортикоидами по поводу других заболеваний (воспалительных , аллергических , аутоиммунных и др.) при резком снижении дозы или резкой отмене глюкокортикоидов, а также при повышении потребности организма в глюкокортикоидах. Причиной этого является угнетение экзогенными глюкокортикоидами секреции АКТГ и эндогенных глюкокортикоидов, постепенно развивающаяся функциональная атрофия коры надпочечников при длительном глюкокортикоидном лечении, а также снижение чувствительности рецепторов тканей к глюкокортикоидам (десенситизация) при терапии супрафизиологическими дозами, что приводит к зависимости пациента от поступления экзогенных глюкокортикоидов в организм («стероидная зависимость»). Симптомы аддисонического криза Внезапная сильная боль в ногах, пояснице или животе; Сильная рвота, понос, приводящие к дегидратации и развитию шока; резкое снижение артериального давления; Острый психоз или спутанность сознания, делирий ; Гипонатриемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия; Коричневый налет на языке и зубах вследствие гемолиза и развития дефицита железа . Распространённость Распространённость болезни Аддисона в человеческой популяции оценивается как примерно 1:100 000 населения. Некоторые исследовательские и информационные сайты же считают, что распространённость болезни Аддисона недооценена и что более реалистичная оценка - 1:25 000-1:16 600 населения Определение точной численности больных с недостаточностью коры надпочечников в лучшем случае проблематично, поскольку многие больные со сравнительно малой выраженностью симптомов никогда не обращаются к врачам и остаются недиагностированными. ) Болезнь Аддисона может развиться у человека любого пола, любого этнического происхождения и в любом возрасте. Однако наиболее типично начало болезни у взрослых в возрасте между 30 и 50 годами. Согласно некоторым исследованиям, женщины чуть более мужчин предрасположены к развитию болезни Аддисона, и у женщин она обычно протекает более тяжело. Исследования не обнаружили какой-либо связи между этническим происхождением и частотой возникновения болезни Аддисона. Наследственность Существует несколько различных причин, которые могут повлечь развитие болезни Аддисона, и некоторые из них имеют наследственный компонент. Наиболее частая причина болезни Аддисона в США и странах Западной Европы - аутоиммунное разрушение коры надпочечников. Склонность к развитию этой аутоиммунной агрессии против тканей собственных надпочечников, вероятнее всего, наследуется как сложный генетический дефект. Это значит, что для развития такого состояния нужен «оркестр» из нескольких различных генов, взаимодействующий с ещё не выявленными факторами окружающей среды. Библиография National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) NIH Publication No. 04–3054: Addison"s disease . Endocrine and Metabolic Diseases Information Service . National Institue for Health (June 2004). Проверено 7 июня 2006. Neuroimmunology, The Medical School, Birmingham University - Abid R Karim, Birmingham UK Ссылки Addison’s Disease Research Today - monthly online journal summarizing recent primary literature on Addison’s disease Группы поддержки для страдающих болезнью Аддисона Addison’s Disease Self Help Group (ADSHG) - UK support group Australian Addison’s Disease Association - Australian support and information group Nederlandse Vereniging voor Addison en Cushing Patiënten - Dutch support and information group with information and documentation in English Энциклопедический словарь по психологии и педагогике БЛОКАДА СИНАТРИАЛЬНАЯ - мед. Синатриальная блокада (СБ) патологическое замедление или полное прекращение проведения импульса от синусно предсердного на предсердие желудочковый узел. В отведениях ЭКГ с поверхности тела электрическая активность синусно предсердного узла… … Справочник по болезням Статья инструкция. Текст данной статьи практически полностью повторяет инструкцию по применению лекарственного средства, предоставляемую его производителем. Это нарушает правило о недопустимости инструкций в энциклопедических статьях. Кроме того … Википедия Действующее вещество ›› Дексаметазон* (Dexamethasone*) Латинское название Dexaven АТХ: ›› H02AB02 Дексаметазон Фармакологическая группа: Глюкокортикоиды Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] ›› C85… … Действующее вещество ›› Метилпреднизолон* (Methylprednisolone*) Латинское название Lemod АТХ: ›› H02AB04 Метилпреднизолон Фармакологическая группа: Глюкокортикоиды Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A16 Туберкулез органов дыхания, не… … Словарь медицинских препаратов I Аддисонова болезнь (morbus Addisoni; Th. Addison, англ. врач, 1793 1860; синоним бронзовая болезнь) заболевание, обусловленное двусторонним поражением коры надпочечников и полным прекращением или значительным уменьшением образования… … Медицинская энциклопедия Действующее вещество ›› Дексаметазон* (Dexamethasone*) Латинское название Dexason АТХ: ›› H02AB02 Дексаметазон Фармакологическая группа: Глюкокортикоиды Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› A41 Другая септицемия ›› C81 C96 Злокачественные… … Словарь медицинских препаратов

Надпочечниковая недостаточность - одно из самых тяжелых заболеваний, которое поражает эндокринную систему и приводит к серьезным последствиям для организма. Чаще всего болезнь возникает у женщин после 30 лет и характеризуется уменьшением синтеза гормонов корой надпочечников из-за деструктивных изменений в организме.

Эндокринные железы, состоящие из коркового и мозгового слоя, деятельность которых регулируется гипофизом и гипоталамусом. В организме человека они ответственны за синтез глюкокортикоидов, минералокортикоидов и половых гормонов - андрогенов. Снижение уровня синтезируемых гормонов врачи называют надпочечниковой недостаточностью. В зависимости от уровня, на котором произошло поражение, приведшее к гипокортицизму, выделяют первичную, вторичную и третичную формы болезни.

В МКБ-10 надпочечниковая недостаточность имеет код E27 (Другие нарушения надпочечников).

Редко встречающаяся третичная недостаточность вызывается понижением выработки кортиколиберина, при врожденной или приобретенной патологии гипоталамуса.

Вторичная форма обусловлена снижением выработки АКТГ в особой железе внутренней секреции - гипофизе. Причины, приводящие к недостаточной выработке гормона, могут быть врожденными (гипопитуитаризм) или приобретенными в течение жизни (травмы, опухоли, инфекции, кровоизлияние).

Первичная недостаточность - наиболее частый вариант заболевания, возникающий при деструкции 80% структуры железы. К факторам, провоцирующим развитие данной патологии, врачи относят:

1. Идиопатическую атрофию коркового слоя . При этом в организме больного человека образуются специфические антитела к 21-гидроксилазе, которые также поражают нормальные клетки эндокринной железы. Более чем у 50% пациентов также наблюдаются другие аутоиммунные патологии, такие как тиреоидит.
2. Адренолейкодистрофия, синдром Аллегрова и другие врожденные патологии.
3. Туберкулез коры надпочечников , сочетающийся с туберкулезным поражением легких.
4. Гемохроматозы, склеродермию, бластомикозы и сифилис .
5. Опухоли и метастазы злокачественных новообразований других локализаций (рак молочных желез, легких).
6. Терапия цитостатиками и длительный прием глюкокортикоидных гормонов , который приводит к синдрому отмены.
7. Некроз, кровоизлияние, состояние после удаления железы .

Важно! Существует также особая форма заболевания, называемая ложной надпочечниковой недостаточностью. Ее появление связано с нарушением чувствительности рецепторов к стероидным гормонам.

Симптомы

Хроническая недостаточность коры надпочечников клинически проявляется при поражении большей части железы.

В результате нарушения обмена минеральных солей и жидкости, появляются характерные симптомы:

• Потемнение кожи, визуально напоминающее загар. На ранних стадиях заболевания бронзовый оттенок приобретают кожные покровы лица или шеи, ладоней. Такой окрас возникает также в кожных складках или в местах естественного пигментирования (область около сосков, гениталии).
• Изредка, при аутоиммунной форме патологии, на фоне потемнения кожи отмечаются белые, депигментированные участки - витилиго.
• Снижение веса за счет потери мышечной массы, повышенная утомляемость, непереносимость физических нагрузок.
• Артериальная гипотензия, частые головокружения, потери сознания.
• Нарушение аппетита, тошнота, позывы к рвоте.
• Нарушение работы ЖКТ - поносы, болезненные ощущения в области живота, запоры.
• Снижение концентрации внимания, нарушения памяти.
• Раздражительность, перепады настроения.

Важно! Одним из важных характерных признаков, позволяющих заподозрить патологию на ранних стадиях, является повышенная тяга пациентов к соленой пище, вплоть до желания употреблять чистую соль.

Методы диагностики

Симптомы заболевания неспецифичны и широко варьируют в зависимости от формы и стадии недуга, а также от индивидуальных особенностей пациента.

С целью диагностики врачи используют следующие методики:

1. Тщательный визуальный осмотр, при котором можно обнаружить участки пигментации кожи, определение массы тела, а также регистрация уровня артериального давления. У больных без сопутствующей гипертонической болезни определяются цифры 90/60 мм. рт. ст.
2. Анализ крови, в котором регистрируются анемия и эозиноилия. Биохимическое исследования, с помощью которого определяется гипогликемия и понижение содержания натрия.
3. Определение содержания гормонов надпочечников в моче.
4. Стимуляционный тест с АКТГ, позволяющий дифференцировать первичную и вторичную формы болезни, пробы с водной нагрузкой.
5. Ультразвуковое исследование почек и надпочечников.
6. Компьютерная томография, МРТ - позволяют выявить и уточнить локализацию новообразований надпочечников и опухолей гипофиза.
7. Определение уровня антител к 21-гидроклилазе.

Важно! Клинические проявления неспецифичны и регистрируются при многих других заболеваниях, таких как нейроциркуляторная дистония, злокачественные новообразования, пеллагра, цирроз печени, отравление солями тяжелых металлов. При первых появлениях неприятных симптомов важно немедленно обратиться к врачу с целью диагностики и подбора эффективного лечения.

Лечение

Выбор способа лечения зависит от формы надпочечниковой недостаточности. Терапия должна быть направлена на устранение причины заболевания и замещения дефицита кортикостероидов.

Для устранения симптомов используются:

1. Ликвидация причины возникшей патологии - терапия противотуберкулезными препаратами, лечение сифилиса, резекция опухолей, лучевая терапия при новообразованиях в гипофизе или гипоталамусе.
2. Пожизненная заместительная терапия в случае необратимых изменений при первичной форме. Он проводится препаратами кортикостероидов и минералокортикоидами. Больным назначается гидрокортизон, преднизолон, ДОКСА.
3. При вторичной недостаточности надпочечников сохранена секреция альдостерона, поэтому для лечения применяются только глюкокортикоиды (преднизолон).
4. Несколько раз в год женщинам назначаются курсы анаболических стероидов - Нандролон.

Лечение больных проводится в амбулаторных условиях. Эффективность назначенной терапии оценивается по улучшениям клинических показателей - установлению нормального уровня артериального давления, набору массы тела, исчезновению слабости, возвращение аппетита.

Также в дополнение к основной терапии можно воспользоваться народными методами, подробнее о которых на данном видео.

При надпочечниковой недостаточности важно соблюдать правильный образ жизни, чтобы избежать ухудшения состояния и декомпенсации заболевания. Пациентам, находящимся на заместительной гормональной терапии важно:

• Строго соблюдать врачебные назначения, не снижать и не отменять самостоятельно гормональные препараты, даже при улучшении самочувствия.
• Соблюдать специализированную диету с повышенным содержанием соли, богатую белковыми продуктами.
• Исключить курение, употребление алкогольных напитков, не применять снотворные препараты.
• Ограничить интенсивные физические нагрузки, избегать стрессов.

Важно! При своевременно начатом лечении и правильно подобранной заместительной терапии гормональными препаратами, прогноз - благоприятный. У большинства пациентов удается достигнуть стойкой компенсации и улучшения качества жизни.

Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром) включает группу наследственных ферментопатий . В основе каждой из ферментопатий - генетически детерминированный дефект фермента, участвующего в стероидогенезе . Описаны дефекты пяти ферментов, участвующих в синтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов , при этом формируется тот или иной вариант заболевания. Все формы врожденной дисфункции коры надпочечников наследуются по аутосомно-рецессивному типу .

E25.8. Другие адреногенитальные нарушения.

E25.9. Адреногенитальное нарушение неуточненное.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ. В 90% случаев наблюдают мутациями гена СYP21 , кодирующего данный фермент. При частичном дефиците этого фермента развивается простая (вирильная) форма заболевания. 21-Гидроксилаза участвует в синтезе кортизола и альдостерона и не участвует в синтезе половых стероидов. Нарушение синтеза кортизола стимулирует продукцию АКТГ , что приводит к гиперплазии коры надпочечников . При этом накапливается 17-ОН-прогестерон - предшественник кортизола . Избыток 17-ОН-прогестерона превращается в андрогены . Надпочечниковые андрогены приводят к вирилизации наружных половых органов у плода женского пола - рождается девочка с ложным женским гермафродитизмом . У мальчиков гиперандрогенемия определяет преждевременное появление вторичных половых признаков ( синдром преждевременного полового развития - ППР).

При значительном дефиците 21-гидроксилазы гиперплазированная кора надпочечников не синтезирует кортизол и альдостерон в необходимых количествах, при этом на фоне гиперандрогенемии развивается синдром потери солей , или сольтеряющая форма заболевания.

Неклассическая форма 21-гидроксилазной недостаточности проявляется в пре- и пубертатном возрасте в виде адренархе , умеренного гирсутизма и нарушения менструального цикла у девочек .

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА. При классической вирильной форме заболевания наружные половые органы девочки сформированы по гетеросексуальному типу - гипертрофирован клитор, большие половые губы напоминают мошонку, вагина и уретра представлены урогенитальным синусом. У новорожденных мальчиков явных нарушений выявить не удается. С 2-4 лет у детей обоего пола появляются другие симптомы андрогенизации : формируется подмышечное и лобковое оволосение, развивается скелетная мускулатура, грубеет голос, маскулинизируется фигура, появляются юношеские угри на лице и туловище. У девочек не растут молочные железы, не появляются менструации. При этом ускоряется дифференцировка скелета, и зоны роста закрываются преждевременно, это обусловливает низкорослость.

При сольтеряющей форме 21-гидроксилазной недостаточности, помимо вышеописанных симптомов, у детей с первых дней жизни отмечают признаки надпочечниковой недостаточности. Появляются вначале срыгивания , затем рвоты , возможен жидкий стул . Ребенок быстро теряет массу тела , развиваются симптомы дегидратации , нарушения микроциркуляции , снижается АД , начинается тахикардия , возможна остановка сердца вследствие гиперкалиемии .

Неклассическая форма заболевания характеризуется ранним появлением вторичного оволосения, ускорением роста и дифференцировки скелета. У девочек пубертатного возраста возможны умеренные признаки гирсутизма, нарушения менструального цикла, формирование вторичного поликистоза яичников .

ДИАГНОСТИКА.

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Всем детям с неправильным строением наружных половых органов, в том числе мальчикам с двусторонним брюшным крипторхизмом , показано определение полового хроматина и исследование кариотипа.

С первых дней жизни в сыворотке крови больного обнаруживают повышенное содержание 17-ОН-прогестерона . При проведении скрининг-теста у новорожденных на 2-5-й дни жизни - 17-ОН-прогестерон повышен в несколько раз.

При синдроме потери солей характерны гиперкалиемия , гипонатриемия , гипохлоремия .

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ. Костный возраст по рентгенограмме лучезапястных суставов опережает паспортный.

При УЗИ органов малого таза у девочек обнаруживают матку и яичники.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. У детей первого года жизни дифференциальную диагностику проводят с различными формами ложного мужского гермафродитизма и истинным гермафродитизмом. Опорным моментом в диагностике служат кариотипирование (кариотип 46ХХ при бисексуальном строении наружных половых органов) и определение 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови. Сольтеряющую форму врожденной дисфункции коры надпочечников следует дифференцировать с пилоростенозом , в этом случае имеют значение гиперкалиемия и высокий уровень 17-ОН-прогестерона при врожденной дисфункции коры надпочечников.

У детей старшего возраста при симптомах гиперандрогенемии следует помнить об андрогенпродуцирующих опухолях надпочечников или андрогенпродуцирующих опухолях гонад .

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ. Вирильная форма требует постоянной заместительной терапии преднизолоном . Дозу препарата подбирают индивидуально и распределяют равномерно в течение дня.

Лечение сольтеряющей формы при кризе надпочечниковой недостаточности проводят капельным введением раствора натрия хлорида и глюкозы, а также парентеральным введением гидрокортизона (10-15 мг/кг в сутки). Суточное количество гидрокортизона распределяют равномерно. Препарат выбора - водорастворимый гидрокортизон ( солукортеф). При стабилизации состояния постепенно инъекции гидрокортизона заменяют таблетками гидрокортизона, при необходимости добавляют минералокортикоид - флудрокортизон (2,5-10,0 мкг/сут). Критерии эффективности лечения: нормализация темпов роста ребенка, нормальные показатели АД, электролитов в сыворотке крови. Оптимальная доза ГКС определяется по уровню 17-ОН-прогестерона в сыворотке крови, минералокортикоидов - по содержанию ренина в плазме крови.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ. Девочкам в 4-6-летнем возрасте проводят хирургическую коррекцию наружных половых органов.

ПРОГНОЗ. Прогноз для жизни при своевременной диагностике и правильно проводимом лечении благоприятный. Следует помнить о риске развития острой надпочечниковой недостаточности при травмах, интеркуррентных заболеваниях, стрессовых ситуациях, оперативных вмешательствах. Для профилактики кризов надпочечниковой недостаточности следует повышать дозу ГКС в 3-5 раз. При неотложных состояниях важно своевременное парентеральное введение гидрокортизона.