Рецидивирующая вирусная инфекция. Рецидивирующие инфекции влагалища у женщин. Использование стандартов в нестандартных ситуациях. Этиология и патогенез
Хроническая рецидивирующая инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса и характеризующаяся преимущественным поражением покровных тканей и нервных клеток. Основной путь передачи герпетической инфекции контактный, но возможна воздушно-капельная и трансплацентарная передача вируса. Отличительной особенностью герпетической инфекции является способность вирусов длительно персистировать в нервных ганглиях. Это приводит к возникновению рецидивов герпеса в периоды снижения защитных сил организма. К проявлениям герпетической инфекции относятся герпес лабиалис, генитальный герпес, висциральный герпес, генерализованный герпес, герпетический стоматит и конъюнктивит.
Общие сведения
Хроническая рецидивирующая инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса и характеризующаяся преимущественным поражением покровных тканей и нервных клеток. В настоящее время различают два типа вируса простого герпеса. I тип вируса преимущественно поражает слизистые оболочки и кожные покровы рта, носа, глаз, передается преимущественно контактно-бытовым путем, II тип вызывает генитальный герпес , передается преимущественно половым путем. Резервуаром и источником герпетической инфекции является человек: носитель или больной. Выделение возбудителя может продолжаться весьма длительное время.
Механизм передачи – контактный, вирус выделяется на поверхность пораженных слизистых оболочек и кожных покровов. Помимо основных путей передачи для I типа вируса может так же реализоваться воздушно-капельный, воздушно-пылевой, а тип II может передаваться вертикально от матери к ребенку (трансплацентарно и интранатально). Вирусы, проникшие в организм, склонны к длительному сохранению (преимущественно в клетках ганглиев), вызывая рецидивы инфекции в периоды ослабления защитных сил организма (простуды, авитаминозы). Чаще первичная инфекция протекает латентно, заболевание проявляется позднее, острая инфекция отмечается только у 10-20 % заразившихся.
Герпетическая инфекция классифицируется по преимущественному поражению тех или иных тканей: герпес кожи, слизистой оболочки рта, глаз, ОРВИ , генитальный герпес, висцеральный герпес, герпетическое поражение нервной системы, герпес новорожденных, генерализованная форма.
Симптомы герпетической инфекции
Инкубационный период герпетической инфекции обычно составляет 2-12 дней, начало может быть как острым, так и постепенным, часто первичная инфекция вовсе остается незамеченной больным, течение заболевания становится рецидивирующим. Рецидивы могут возникать как 2-3 раза в год, так и крайне редко – 1-2 раза в 10 лет и реже. Рецидивы склонны развиваться на фоне ослабления иммунитета, поэтому нередко клинические проявления герпеса сопровождают ОРВИ, пневмонии , другие острые инфекции .
Герпетические поражения кожи локализуются преимущественно на губах и крыльях носа. Сначала субъективно ощущается зуд и жжение в локализованной области кожи, затем эта область уплотняется, на ней формируются везикулы, наполненные прозрачным содержимым, постепенно мутнеющим. Пузырьки вскрываются, оставляя после себя неглубокие эрозии, корочки, заживающие через несколько дней без последствий. Иногда через поврежденные покровы проникает бактериальная флора, вызывая вторичное нагноение и затрудняя заживление. Может отмечаться регионарный лимфаденит (узлы увеличены, слегка болезненны). Общей симптоматики не наблюдается, либо заболевание протекает на фоне других инфекций, вызывающих дополнительную клинику.
Герпетические поражения слизистой оболочки рта характеризуется возникновением острого или рецидивирующего стоматита . Заболевание может сопровождаться явлениями общей интоксикации, лихорадкой. Слизистая оболочка ротовой полости покрывается группами мелких везикул, наполненных прозрачным содержимым, быстро вскрывающихся и оставляющих болезненные эрозии. Эрозии в ротовой полости могут заживать до 2 недель. Заболевание может протекать в виде афтозного стоматита (происходит формирование афт – единичных, медленно заживающих эрозий слизистой оболочки полости рта). При этом общие клинические проявления (интоксикация, гипертермия), как правило, отсутствуют. Герпетический стоматит склонен к рецидивированию.
Герпес по типу ОРВИ нередко протекает без характерных пузырьковых высыпаний на слизистых и коже, напоминая по клинике другие респираторные вирусные заболевания. В редких случаях герпетическая везикулярная сыпь формируется на миндалинах и задней стенке глотки (герпетическая ангина).
Генитальный герпес обычно проявляется как местными высыпаниями (везикулы преимущественно образовываются на головке полового члена и внутренней поверхности крайней плоти у мужчин и на больших и малых половых губах у женщин), так и общими признаками (лихорадка, интоксикация, регионарный лимфаденит). Больные могут отмечать боль внизу живота и в области поясницы, в местах локализации сыпи - жжение и зуд.
Высыпания при генитальном герпесе могут прогрессировать, распространяясь на слизистую влагалища и шейку матки, уретры. Хронический генитальный герпес может стать причиной рака шейки матки . Во многих случаях генитальным высыпаниям сопутствует герпес слизистых оболочек рта и глаз.
Висцеральные формы герпеса протекают в соответствии с клиникой воспалительных заболеваний пораженных органов. Это могут быть герпетические пневмонии, гепатиты , панкреатиты , нефриты , эзофагиты , герпес надпочечников. При герпетическом поражении полых органов, доступных для эндоскопии, на слизистой оболочке могут отмечаться везикулярные высыпания и эрозии.
У новорожденных и больных с выраженной иммунной недостаточностью может развиться генерализованная форма герпетической инфекции, характеризующаяся высокой распространенностью кожных проявлений, поражений слизистых оболочек и внутренних органов на фоне общей интоксикации и лихорадки. Генерализованная форма у больных СПИД нередко протекает в виде герпетиформной экземы Капоши .
Опоясывающий лишай
Одной из форм герпетической инфекции является опоясывающий лишай . Началу заболевания нередко предшествуют продромальные явления – общее недомогание, головные боли , подъем температуры до субфебрильных цифр, диспепсические симптомы. Могут отмечаться жжение и зуд в области проекции периферических нервных стволов. Продромальный период протекает от одного дня до 3-4 суток, может отличаться различной интенсивностью признаков в зависимости от состояния организма больного. Во многих случаях отмечается острое начало: температура резко поднимается до фебрильных цифр, отмечается общая интоксикация, появляются герпетиформные высыпания на коже по ходу иннервации спинальных ганглиев.
Процесс может распространяться в пределах одного или нескольких нервных стволов. Чаще всего высыпания локализуются вдоль проекции межреберных нервов или ветвей тройничного нерва на лице, реже отмечается поражение конечностей, гениталий. Высыпания представляют собой группы везикул с серозным содержимым, располагающиеся на участках гиперемированной уплотненной кожи. В зоне высыпаний отмечается жжение, интенсивные боли вегетативного характера. Боли возникают приступообразно, чаще по ночам. Могут отмечаться расстройства тактильной чувствительности в зоне иннервации пораженных нервов, корешковые парезы лицевого и глазодвигательного нервов, сфинктера мочевого пузыря, мышц брюшной стенки и конечностей. Лихорадка отмечается на протяжении нескольких дней, после чего стихает, вместе с ней исчезает симптоматика интоксикации.
Абортивная форма опоясывающей герпетической инфекции протекает в виде кратковременной папулезной сыпи без формирования везикул. При буллезной форме герпетические везикулы сливаются, образуя крупные пузыри – буллы. Буллезная форма нередко может прогрессировать в буллезно-геморрагическую, когда содержимое булл приобретает геморрагический характер. В некоторых случаях буллы сливаются по ходу нервного волокна, формируя единый протяженный в виде ленты пузырь, оставляющий после вскрытия темный некротический струп.
Тяжесть течения опоясывающего лишая зависит от локализации поражения и состояния защитных сил организма. Особенно тяжело протекает лишай в области иннервации нервов лица и головы, при этом часто поражаются веки, роговица глаза. Длительность течения может составлять от нескольких дней (абортивная форма), до 2-3 недель, в некоторых случаях затягиваясь на срок до месяца и более. После перенесения опоясывающего лишая рецидивы герпетической инфекции в такой форме отмечаются довольно редко.
Диагностика герпетической инфекции
Диагностику герпетической инфекции проводят с помощью вирусологического анализа содержимого везикул и соскоба эрозий. Кроме того, возбудитель может быть выделен из крови, мочи, слюны, спермы, смывов из носоглотки, ликвора. В случае посмертной диагностики возбудителя выделяют из биоптатов тканей. Выделение вируса простого герпеса не дает достаточных диагностических данных об активности процесса.
К дополнительным методикам диагностирования можно отнести РНИФ мазков-отпечатков (выявляются гигантские многоядерные клетки с включениями Коудри типа А), РСК, РН, ИФА в парных сыворотках. Исследование иммуноглобулинов : нарастание титра иммуноглобулинов М говорит о первичном поражении, а иммуноглобулина G – о рецидиве. В последнее время распространенным методом диагностики герпетической инфекции является ПЦР (полимеразная цепная реакция).
Лечение герпетической инфекции
Разнообразие клинических форм герпетической инфекции обуславливает широкий круг специалистов, которые занимаются ее лечением. Лечение генитального герпеса проводят венерологи, у женщин - гинекологи. Лечением герпетической инфекции нервной системы занимаются неврологи. Тактика лечения герпетической инфекции выбирается в зависимости от клинической формы и течения заболевания. К этиотропной терапии можно отнести ацикловир, другие противовирусные препараты. В легких случаях применяют местное лечение (мази с ацикловиром, жидкость Бурова). Глюкокортикостероидные мази противопоказаны.
Общее лечение противовирусными препаратами назначают курсами, при первичном герпесе - до 10 дней, хронический рецидивирующий герпес является показанием к длительному лечению (до года). Генерализованные, висцеральные формы, герпес нервной системы лечат с помощью внутривенного введения противовирусных препаратов, желательно начинать курс лечения в максимально ранние сроки, длительность его составляет обычно 10 дней.
При часторецидивирующем герпесе рекомендована иммуностимулирующая терапия на период ремиссии. Назначаются иммуномодуляторы, адаптогены, иммуноглобулины, вакцинация, внутривенное лазерное облучение крови (ВЛОК). Широко используется физиотерапия: УФО , инфракрасное облучение , магнитотерапия , КВЧ и др.
Прогноз и профилактика герпетической инфекции
Неблагоприятный прогноз имеет герпетическая инфекция с поражением центральной нервной системы (герпетический энцефалит имеет высокий риск летального исхода, после него остаются тяжелые стойкие расстройства иннервации и работы ЦНС), а также герпес у лиц, страдающих СПИД. Герпес роговицы глаза может способствовать развитию слепоты, герпес шейки матки – раку. Опоясывающий герпес нередко оставляет после себя на некоторое время различные расстройства чувствительности, невралгии.
Профилактика герпеса типа I соответствует общим мерам предупреждения респираторных заболеваний, герпеса типа II – профилактике заболеваний, передающихся половым путем. Вторичная профилактика рецидивов герпеса заключается в иммуностимулирующей терапии и специфическом
По крайней мере в первые годы жизни вполне нормально переносить несколько респираторных инфекций. Эти инфекции (как и другие ранние инфекции) способствуют структурированию и тренировке иммунной системы. Определение характера патологии может происходить только в связи с тяжестью инфекции и средней частотой установленной в процессе наблюдения за когортой. Так от шести до десяти эпизодов ринофарингита является правилом в первые годы жизни с пиком частоты, приходящимся в периоде между шестью и 18 месяцами. Также и в отношении отитов, эпидемиологические исследования из Pittsburgh убедительно показали, что более двух третей детей, обратившихся к врачу в первые три года жизни, имели, по крайней мере, один эпизод отита и, что треть детей перенесла три эпизода или более.
Респираторные рецидивирующие инфекции часто плохо воспринимаются семьями и пугают практических врачей. Для многих пациентов эти рецидивирующие инфекции не представляют ничего иного как последовательность вирусных инфекций в значительной степени, определяемой возрастом, созреванием иммунной системы, факторами окружения (братья и сестры, ясли, недостаток железа и пр.) Для других они являются свидетельством первого проявления атопии. Связь между аллергией и респираторными инфекциями очень трудно установить. Обе патологии часты, совокупность пациентов и аллергична, и обращается с рецидивирующими инфекциями, а известно, что при респираторной аллергии вирусы являются наиболее частой причиной обострения заболевания; и, наоборот, атопи-ческая область объясняет тяжесть вирусных инфекций. Кроме того, если нет сомнений в отношении того, что недостаток железа увеличивают предрасположенность к инфекциям, то и рецидивирующие инфекции способны нарушать на поступление железа. Для некоторых пациентов инфекции могут оказаться первыми признаками сопутствующего более тяжелого заболевания (локального или иногда иммунного). Чрезвычайно редко, чтобы иммунный дефицит единственно проявился бы респираторными рецидивирующими инфекциями без ассоциации с другими инфекциями различной локализации. В то же время, у некоторых пациентов описаны более тонкие иммунные дефициты. Prellner et al. показали, что у детей с рецидивирующими отитами имелись более низкие уровни антител к определенным серотипам пневмококка, чем у здоровых детей контрольной группы того же возраста. Такие же результаты были получены Yamanaka et Faden в отношении протеина Р6 H. Influenzae, не поддающихся типированию. Факторы окружающей среды, очевидно, играют определенную более значимую роль, чем фактический иммунный дефицит.
Ведение таких детей никогда не должно скрывать тот факт, что само естественное течение ведет к излечению в преобладающем большинстве случаев. Также Alho et al. в Финляндии сообщили о наблюдении в течение двух лет за когортой из 222 детей соответствующих международно принятому определению рецидивирующего отита и не получавших никакого специфического лечения; только у 4% из них развился хронический отит и у 12% продолжали проявляться рецидивирующие острые средние отиты. Также и в отношении респираторных инфекций нижних дыхательных путей на сегодня известно, что у значительного большинства грудных детей с эпизодами рецидивирующего свистящего дыхания, связанного с вирусами, эволюция не происходит в сторону астматического заболевания.
Определения
Наиболее распространенное международное определение рецидивирующего отита: три эпизода в течение шести месяцев или четыре эпизода за год. Для формирования группы определение четыре раз за год не достаточно дискриминациионное, в частности, в отношении маленьких детей, находящихся в коллективе. Фактически эти определения надо интепретировать в зависимости от уверенности диагностики предшествующих эпизодов, возраста, контекста (ясли, наличие братье и сестер. . .), от локального состояния между эпизодами.
Определение рецидивирующих ангин, принятое международно - это семь или более эпизодов в течение одного года или десять в течение двух трех последних лет. Кроме того, соответствие диагностики предшествующих случаев может представить проблему. Распространенность во Франции быстрых диагностических тестов на стрептококк группы А (TDR) вероятно станет прогрессом, позволяющим проводить различие между стрептококковыми инфекциями и другими.
Для ринофарингитов не существует международно принятых определений, но для создания группы кажется приемлемым "более шести эпизодов фебрильного ринофарингита в год, начиная с возраста три года".
Синуситы создают еще более сложную проблему. Если определение рецидива синусита и существу-ет (повторное возникновение симптомов спустя свободный интервал два дня), то трудность диагностики каждого эпизода общепризнанна и нет консенсусного определения рецидиврующего синусита. Единственный обнаруженный в литературе является дериватом отита (три за шесть или четыре за год).
В отношении пневмоний нет международно принятого определения; два эпизода за год или три эпизода за неизвестно какой срок должны рассматриваться как входящие в рамки рецидиврующих пневмоний при условии, что рентгенография была нормальна между эпизодами. Рецидив паренхиматозной инфекции в той же области должен обязательно заставить заняться поиском локальной причины.
В отношении бронхиолитов три эпизода за два первых года жизни заставляют говорить об астме грудного ребенка; фактически это должно интепретироваться в зависимости от атопического личного и семейного контекста. Что касается ларингитов и бронхитов, то международно принятых определений не существует.
Что же для практики?
Итоги высказываемые в этой главе является отражением консенсусной группы экспертов. Вероятно, они будут применяться все целиком для всех пациентов, но они должны интегрирововаться поэтапно дополнительно к проведению лечения.
Почти все обследования должны включать общую формулу крови, аллергологическое обследование, то есть выявление атопии при этих заболеваниях:
· Суть общей формулы крови состоит в выявлении нейтропении или лимфопении, определении недостатка железа (уровень гемоглобина и средний объем эритроцитов);
· Алллергологическое обследование предлагается проводить в зависимости от анамнеза, возмож-ностей и привычек различных врачей; схематически в зависимости от возраста пациентов и контекста:
· До трех лет: общий IgE, специфичные или целенаправленно выявляемые IgE распределенные по наборам (Trophatop, Phadiatop, например);
· После трех лет: кожные тесты (prick тест) или поиск специфических IgE (Phadiatop).
Другие обследования показаны при различных рецидивирующих респираторных инфекциях:
· Назофаринегеальная фиброскопия: в ней нет необходимости, если имеются клинические признаки обструкции или перманенетный серозный отит между эпизодами среднего острого отита (ОМА), так как при этом показана аденоидектомия. Если таковая требуется, то ее цель состоит в уточнении состояния вегетаций и выявлении опосредованных признаков гастро-эзофагального рефлюкса;
· PH-метрия имеет своей целью выявление гастро-эзофагального рефлюкса (RGO) внешне не проявляющегося;
· Дозировку иммуноглобулинов (IgG, IgA в частности) часто трудно интерпретировать на первом году жизни;
· Оценка реакции на вакцинальные антигены (тетанус, дифтерия, Hib) могут оказаться более полезными;
· Дозировка подклассов IgG (IgG2) не должна назначаться до достижения возраста двух лет и в случае нормальных результатов предшествующих исследований.
В отношении рецидивирующих отитов изначально обследование включает полную формулу крови и аллергологическое обследование. Уже затем можно обсуждать проведение назофарингеальной фиброскопии. РН-метрия и иммунологический анализ должны рассматриваться только в качестве третьего этапа, если предшествующие обследования окажутся негативными и, если существует инфекция. В отношении рецидивирующих ринофарингитов может быть проведен тот же тип обследования, завершаемый рентгенографией грудной клетки.
В отношении рецидивирующих ангин никакие обследования не оказываются полезными. Фактически исключительно редко, чтобы эта ситуация могла бы привести к выявлению дополнительной причины.
При риносинуситах индивидуальное обследование включает кроме общей формулы крови и аллергологического обследования, рентгенографию грудной клетки и тест на пот. Затем может быть проведен иммунологическое обследование, рН-метрия и сканирование на выявление костных пороков или минимального полипоза. И наконец, негативные предшествующие обследования и непреходящий характер риносинуситов должны привести к проведению чистке щеткой (brossage) или биопсии слизистой носовой полости в целях исключения цилиарной примитивной дискинезии.
Для рецидивирующих респираторных инфекций нижних дыхательных путей выявление причины оказывается фундаментальным. Схемы 1,2 и 3 предлагают для пневмоний, бронхиолитов и рецидивирующих бронхитов древо принятия решений, включающего ведение и проведение различных обсле-дований. Нередко обследование приводит к выявлению множественных причин или различных фак-торов риска возникновения рецидивирующих респираторных инфекций.
Какое лечение?
Всякий раз как только устанавливается терапевтическая или хирургическая причина должна начи-наться специфическое лечение: специфическое лечение респираторной аллергии, гастро-эзофагального рефлюкса (RGO), иммунного дефицита с инъекцией поливалентных иммуноглобулинов … Также во всех случаях родителям должен быть предложен контроль за всеми факторами ок-ружающей среды благоприятствующие рецидиву (табак, ясли, аллергическое окружение …). Олигоэлементы, иммунностимуляторы и другие иммуномодуляторы были предложены для лечения инфекций верхних респираторных путей. Ни одно контролированное исследование, сравнивающее достаточное количество больных, не выявило их пользы.
Польза введения en spray бета-гемолитических стрептококков для стимуляции тренировки барьерного эффекта между инфекционными эпизодами была подтверждена многими клиническими исследованиями проведенными шведскими группами в отношении ангин и OMA. Эти продукты отсутствуют во Франции и не состоят на данный момент в профилактическом терапевтическом арсенале ни одной из стран. Также анти-адгезивные молекулы (препараты) (олигосахариды такие как xylitol) были предложены с противоречивыми результатами.
Для рецидивирующих ORL инфекций медицинское или хирургическое лечение были предложены да-же независимо от причины.
В отношении ангин тесты на диагностику стрептококков группы А (TDR) должны в ближайшем буду-щем провести различие между рецидивирующими ангинами, таковыми вызванными стрептококками группы А, и другими. Для первых лечение антибиотиками в частности доказало свою эффективность благоприятствуя лучшей эрадикации или снижению рецидивов (цефалоспорины второго поколения и третьего поколения amoxillin-acide clavunique, клиндамицин, рифампицин).
Кроме детей поступающих с обструктивными феноменами или осложнениями по типу аденофлегмоны, амигдалектомия должна оставаться исключением, и терпение, как основное оружие, должно вдалбливаться в головы родителей. Действительно, недавнее исследование подтвердило, что та скромная польза отмечаемая после амигдалектомии у умеренно пораженных детей не оправдывает такого типа вмешательства в сравнении с риском заболеваемости вызываемым самим хирургическим вмешательством.
При рецидивирующих ОМА наиболее широко были изучены неспецифические типы лечения: профилактическая антибиотикотерапия длительными курсами, аденоидэктомия, транстимпаническая аэра-ция, вакцины.
· Профилактическая ежедневная антибиотикотерапия малыми дозами показала в контролированных исследованиях двойных слепых versus плацебо (en double insu versus placebo) свою эффективность в предупреждении рецидивов ОМА. Эффективность скромная (снижение на 0,12 эпизода ОМА в месяц и на ребенка), но существенная. Наиболее часто применяемым препаратом был амоксицил-лин. Эволюция бактериальной резистентности, а именно, пневмококков говорит о меньшей эффективности и, прежде всего, о неблагоприятном экологическом воздействии. Поэтому поборники этого метода или отказались или ограничили показания для наиболее тяжелых случаях.
· Хирургия (аденоидектомия с или без аэраторов) показывает эффективность в случае обструкции носа или серозного перманентного отита между эпизодами OMA. При отсутствии серозного выраженного отита между ОИА, польза хирургии ограничена. Фактически, ни аденоидектомия/амигдалектомия, ни аэраторы не уменьшают существенно количество острых эпизодов в группе получавшей лечение по сравнению с контрольными группами. И наоборот, аэраторы снижают количество дней с ОМА. Скромная польза должна взвешиваться в отношении недостатков присущих этому методу: общая анестезия, кровотечение (аденоидектомия/амигдалектомия), тимпанические рубцы (аэраторы) и наконец стоимость.
· Анти-гриппозные вакцины, речь идет о инактивированных вакцинах для инъекций и живой аттенюированной (ослабленной) вакцине способны снизить частоту ОМА. Три исследования продемонстрирвоали снижение на одну треть частоты ОМА в вакцинированных группах у детей без особого антецедента ОМА, посещающих ясли или другие учреждения. И наоборот, недавнее исследование ран-домизированное en double insu включавшее почти 800 пациентов в возрасте от шести до 24 месяцев не обнаружило снижения ОМА в вакцинированной группе. В то же время следует отметить, что в течение двух последних лет проведения исследования величина поаржений гриппом была особенно низкой у детей получавших плацебо: 15,9% первый год и 3,3% второй. Итальянское исследование с использованием виросомальной (отсутствующей во Франции) вакцины обнаружило ту же эффективность у детей соответствующих критериям рецидивирующих отитов. Хотя дети, страдающие рецидивирующими отитами, не входят в популяцию детей, в отношении которых противогриппозная вакцинация рекомендована во Франции комитетом вакцинации, однако эта иммунизация является вероят-но одним из видов профилактического лечения показывающего наилучшие соотношения польза/риск/стоимость в предупреждении ОМА.
· Коньюгированная пневмококковая вакцина в теоретическом плане является одним из наиболее обещающих видов лечения детей, страдающих рецидивирующими отитами; она рекомендована для этих пациентов Американской Академией Педиатрии США. Действительно, у этих детей часто определяются антитела (типа IgA, IgG2) антипневмококковые против серотипов часто присутствующих при ОМА, на более низких уровня чем у контроля. Более того, синтез у них антител после введения анти-пневмококковой полисахаридной вакцины чувствительно менее хорош, чем у нормальных детей группы контроля. Многие крупные исследования двойного слепого контроля, где практиковалось введение коньюгированной вакцины здоровым грудным детям с возраста двух месяцев, показали существенное снижение количества пациентов страдающих рецидивирующими ОМА в группе получавшей коньюгированную вакцину (10% снижение рецидивирующих отитов и более 20% снижение установик транстимпанических аэраторов). Также многие исследования продемонстрировали, что у детей с рецидивирующими отитами, не реагирующими на полисарадные вакцины, коньюгированные вакцины оказались иммуногенными. Естественно, что иммуногеннсть была менее хорошей чем у здоровых без отита детей, но этого оказалось достаточным для большинства пациентов и совокупности серотипов (уровни антител после вакцинации возрастали в 4 или выше от 1 mgr/ml).
Недавно проведенное двойное слепое контролированное исследование у пациентов с антецедентами ОМА и вакцинированных спустя в среднем 18 месяцев (Prevenar при примовакцинации, затем для напоминания полисахаридная вакцина) не показали никакого снижения количества отитов в группе вакцинированной антипневмококковыми вакцинами. Выдвигались различные гипотезы в попытке объяснить вводящие в заблуждение результаты. Наиболее вероятно, что у этих ослабленных пациентов происходило замещение в ринофаринксе серотипов пневмококков содержащихся в вакцине другими бактериями (другими серотипами пневомококка или другими видами). Даже, если антипневмококковые вакцины не уменьшали частоты эпизодов ОМА у детей соответствующих критериям ре-циливирующих ОМА, тем не менее, можно обозначить два благотворных эффекта: снижение риска системных инфекций и снижение резистентности к антибиотикам имеющихся бактерий. Фактически серотипы содержащиеся в антипневмококковой коньюгированной вакцине во Франции представляют преобладающее большинство видов резистентных к антибиотикам. Снижая носительство и величину участия этих видов в ОМА это уменьшает риск наличия резистентного вида.
Польза от антигриппозных вакцин и антипневмококковых коньюгированых вакцин не должна ограничиваться рецидивами ОМА, но должна переносится и на детей с рецидиврующими пневмопатиями.
Заключение
Респираторыне рецидивирующие инфекции представляют собой часто встречающуюся в педиатрии проблему. Задача состоит в выявлении детей с сопутствующим заболеванием, не преумножая величину и лечения "нормальных" детей: незаменимую пользу приносят опрос, клиническое обследование и несколько дополнительных обследований. Отношения польза/риск/затраты медицинских и предлагаемых хирургических методов лечения должны сопоставляться с перспективами предоставляемыми вакцинами, а именно антигриппозными и коньгированными антипневомкокковыми.
Рецидивирующая мочевая инфекция
Рецидивирующая мочевая инфекция (РМИ) является довольно частым заболеванием. Встречаемость, патогенез и лечение РМИ зависят от пола и возраста больного. Лечение инфекции мочевых путей (ИМП) лучше всего обсуждать раздельно, особенно выделяя группу больных особого риска – женщин перед менопаузой.
ЖЕНЩИНЫ ПЕРЕД МЕНОПАУЗОЙ
По крайней мере у 1/3 женщин отмечается неосложненная острая ИМП, и у большинства из них начало заболевания приходится на начало периода зрелости после завершения пубертатного периода. Теперь известно, что бактерии, вызывающие инфекцию мочевых путей у таких женщин, развиваются из фекальной микрофлоры. Сексуальная активность является основным фактором риска клинически значимой ИМП, при этом степень риска зависит от сексуальной практики, а также от частоты и регулярности половых актов. Период в 48 ч после вагинального полового акта является периодом наибольшего риска. Использование пероральных противозачаточных средств, мочеиспускание перед половым актом, частота подмываний, направление движения туалетной бумаги после акта дефекации, использование тампонов – все это не влияет на величину риска развития ИМП. Мочеиспускание после полового акта, похоже, уменьшает риск возникновения ИМП. Использование влагалищной диафрагмы увеличивает риск развития бактериурии, но не клинически значимой ИМП.
Примерно у 20% женщин с одним эпизодом ИМП в дпльнейшем отмечаются рецидивы инфекции.Чувствительность к РМИ в основном определяется патологически большим количеством фекальных бактерий на слизистой оболочке влагалища и уретры.
При рецидивах ИМП нерешительная, неполная терапия инфекции, сохраняющаяся бактериурия не являются основной проблемой. Причиной безуспешности медикаментозной терапии в большинстве случаев является резистентность бактерий.
Если бактериурия непрерывно сохраняется и ИМП рецидивирует, то причиной этого является сохраняющаяся в организме пациента инфекция или реинфекция. Сохранение инфекции – это повторное возникновение ИМП из очага в пределах мочевых путей, У женщин сохранение инфекции может быть обусловлено камнями, свищами, дивертикулом, другими относительно редко встречающимися аномалиями развития мочеполовой системы. Реинфекция, в свою очередь, возникает из очага, не связанного с мочевыделительной системы. Среди факторов, обуславливающих возникновение РМИ у женщин, реинфекция встречается чаще, чем сохранение инфекции. Это не удивительно, если мы примем в расчет длину уретры у женщин и близость наружного отверстия мочеиспускательного канала к инфицированной слизистой оболочке влагалища.
СБОР ИНФОРМАЦИИ И ДИАГНОСТИКА
Примерно у 20-40% женщин с клинически значимой ИМП число бактерий в моче составляет менее 105/мл. У больных с дизурией более подходящим порогом для определения значимой бактериурии считается 102/мл известного возбудителя в пробе мочи, полученной катетером. При РМИ таким возбудителем чаще всего является Е. coli. При скринирующем анализе мочи почти всегда выявляется выраженная пиурия, что позволяет врачам начать предварительную терапию. Анализы мочи помогают также отдифференцировать РМИ от других невосполительных факторов, вызывающих симптомы дизурии у женщин.
Показания к проведению визуализирующих урологических исследований и цистоскопии у женщин перед менопаузой не определены окончательно и зависят от того, каких взглядов на лечение данного патологического состояния придерживается лечащий врач, а также от информации о конкретной больной. Типичный рецидив из-за реинфекции чаще всего обусловлен половым актом и этиологически связан с E. Coli. Атипичными обстоятельствами считаются инфицирование возбудителями, разлагающими мочевину, обструктивные симптомы, связанные с мочеиспусканием, и такой признак вовлечения в процесс верхнего отдела мочевых путей, как боль по боковой поверхности тела. Подозрение на сохранение инфекции, а не на реинфекцию, возникает, если ИМП повторяется через 2 недели после окончания терапии. Эти обстоятельства должны наводить врача на мысль о наличии у больной анатомических или структурных изменений. Таких больных с РМИ необходимо направить к урологу для углубленного обследования и лечения.
Как уже отмечалось, у некоторых женщин имеется биологическая предрасположенность к РМИ, возникающая в результате колонизации влагалища и ли периуретральных тканей фекальной микрофлорой. Понимание этого процесса привело к клиническим испытаниям убитых теплом вагинальных штампов колиформных бактерий как средства иммунизации больных против РМИ.
Профилактика антибиотиками является наиболее значимой практической мерой для большинства женщин. Поскольку у 85% женщин с РМИ появление симптомов заболевания отмечается в 1-е сутки после полового сношения, то следует попробовать профилактическое назначение антибиотиков после полового акта до того, как будет испытан «нормальный» курс антибактериальной терапии. Рандомизированные, двойные слепые, контролируемые испытания разнообразных лекарств доказали эффективность такого подхода.
Для профилактики после полового сношения были испытаны ко-тримоксазол, фурадонин, хинолоны, цефалоспорины и сульфизоксазол. Первые три из упомянутых средств дали частичный эффект, из чего следует, что решение о проведении более длительного курса должно быть принято при неэффективности профилактики после полового сношения.
Несмотря на то, что результаты применения антибиотиков оказались успешными, из выбор в качестве терапевтического средства в данном случае не однозначен. Сравнительные испытания ко-тримоксазола и фурадонина дали приблизительно одинаковые результаты, несмотря на утверждение, что ко-тримоксазол способен провоцировать селекцию устойчивых штампов кишечной и вагинальной микрофлоры. Фурадонин, хотя он и не влияет на кишечную микрофлору, при длительном лечении способен вызвать необратимый фиброз легких у некоторых больных, и поэтому некоторые врачи применять его не рекомендуют. Хинолоны, похоже, обладают несколько большей эффективностью, хотя стоят дороже. Эти препараты не только стерилизуют мочу, но и способствуют ликвидации мочевой микрофлоры, населяющей уретру и зоны в области естественных отверстий тела.
При отсутствии эффекта от профилактики инфекции после полового сношения женщинам проводят курсовое лечение длительностью 6-12 мес.
ЖЕНЩИНЫ ПОСЛЕ МЕНОПАУЗЫ
Циркулирующие с кровью эстрогены стимулируют колонизацию влагалища лактобактериями. Эти бактерии продуцируют молочную кислоту из гликогена, что поддерживает низкие величины pH во влагалище, и этот фактор тормозит рост многих бактерий. При отсутствии половой активности механизм этот эффективен для сохранения стерильности мочи.
По некоторым данным, у 10-15% женщин в возрасте старше 60 лет часто отмечается ИМП. После наступления менопаузы изменения в вагинальной микрофлоре из-за отсутствия циркулирующих с кровью эстрогенов играют, как принято считать, ключевую роль в возникновении данной значительной зависимости. Из-за исчезновения лактобактерий влагалище колонизируется Enterobacteriaceae, прежде всего E. Coli.
ЛЕЧЕНИЕ ЖЕНЩИН В ПЕРИОД ПОСЛЕ МЕНОПАУЗЫ
Лечение РМИ у женщин данной возрастной группы должно быть направленно на проведение замещающей терапии эстрогенами. Результаты нескольких исследований с использованием эстриола per os подтвердили эффективность данного способа профилактики РМИ. Однако одно масштабное контрольное исследование, тем не менее показало, что применение эстрогенов per os соответствовало двукратному увеличению риска возникновения первого эпизода ИМП.
Другие выводы, касающиеся эффективности системного введения эстрогенов пациенткам возрастной группы, также оказалось недоказательными. Поэтому недавно было проведено рандомизированное, двойное слепое контрольное исследование локального применения крема, содержащего эстриол. Эта методика позволила заметно снизить pH во влагалище, увеличить его колонизацию лактобактериями и снизить колонизирующее число Enterobacteriaceae без проявления системных эффектов эстрогенов. Особенно важно то, что число ИМП у данных больных существенно уменьшилось по сравнению с группой, где применяли placedo.
Локальное применение препаратов эстрогенов (введение во влагалище), похоже, является методикой выбора начальной терапии для многих пациенток после менопаузы, хотя курсовая профилактика небольщими дозами антибиотиков все еще необходима многим больным. Исследования, проводимые на протяжении нескольких лет, показали длительную эфективность терапии многими препаратами, при этом получено мало данных об увеличении резистентности бактерий или увеличении токсичности терапии.
БЕРЕМЕННЫЕ ЖЕНЩИНЫ
Доминирование РМИ среди беременных женщин сходно с картиной, отмечающейся среди сексуально активных небеременных, а также женщин в возрасте до менопаузы. РМИ во время беременности, тем не менее, может развиться до степени острого пиелонефрита, что и происходит примерно в 1/3 случаев. Такая частота, возможно, связана с дилатацией верхнего мочевых путей и, в конечном итоге, со стазом, отмечающимся нередко в конце беременности.
Очевидное увеличение числа ИМП в верхних отделах мочевых путей с лихорадкой, протекающее во время беременности, убедило в необходимости применения более энергичных мер профилактики возникновения инфекции нижнего отдела мочевых путей беременных женщин. Сравнительные данные по частоте ИМП у беременных и небеременных женщин показывают, что у 43% женщин (у которых ИМП развилось во время беременности) отмечались ИМП до беременности, и это, похоже, указывает на общий механизм развития инфекции у всех женщин до прекращения менструаций, независимо от фактора беременности.
ЛЕЧЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН
Было предложено много схем антибактериальной терапии РМИ во время беременности. Без сомнения, при бессимптомной бактериурии больным группы высокого риска терапия показана. Многие считают, что профилактику следует проводить после терапии первой ИМП во время беременности, особенно если у больной в анамнезе уже была ИМП. Оптимальный курс терапии, включая выбор лекарств и длительность курса, все еще дискутируется. Тем не менее, большинство акушеров рекомендуют применять фурадонин или бензилпенициллин.
Как и до менопаузы, когда ИМП возникает после полового сношения, у беременных женщин была исследована эффективность посткоитальной антибактериальной профилактики в качестве «стартовой» терапии. Эта методика оказалась, в конечном итоге, столь же эффективной, как и суточная, однократная терапия. В недавно проведенном обследовании 39 женщин, у которых во время предыдущих беременностей отмечалось суммарно 130 ИМП, в период наблюдения только у одной беременной отмечалась ИМП после начала терапии. При этом использовали разовую небольшую дозу цефалексина или фурадонина. Достоинство посткоитальной профилактики в сравнении с суточной заключается в применении минимального количества лекарств. Похоже, что использование в этом случае ко-тримоксазола или фурадонина может быть эффективным, но следует подчеркнуть, что только бензилпенициллин и цефалоспорины известны как средства, безопастные для применения на всех этапах беременности.
А.В. ЗАЙЦЕВ , д.м.н., профессор, Н.В. ТУПИКИНА, Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра урологии
Инфекция мочевыводящих путей является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, развивающейся преимущественно у женщин. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания в настоящее время представляет собой непростую задачу. В эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности.
В данной статье представлен обзор современной литературы, посвященной вопросам этиологии и патогенеза, ключевым аспектам диагностики и лечения рецидивирующих инфекций мочевых путей. Представленные клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков у больных с инфекциями мочевых путей. Согласно им предпочтение следует отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском увеличения уровня резистентности. Фторхинолоны и другие антибиотики широкого спектра действия должны быть препаратами резерва для терапии второй линии. Необходимо также минимизировать профилактическое применение антибиотиков у пациентов с рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики инфекций мочевыводящих путей.
Введение и эпидемиология
Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является одной из наиболее распространенных бактериальных инфекций, развивающейся преимущественно у женщин. Согласно данным ряда авторов, у 50-60% взрослых женщин в течение их жизни однократно отмечается клинический эпизод ИМП . Как правило, ИМП проявляется в виде острого цистита, с жалобами на учащенное мочеиспускание и ургентность, дизурию, в отдельных случаях - на примесь крови в моче. При этом достижение быстрого облегчения симптомов путем оптимального подбора антимикробной терапии с одновременным контролем возбудителя и проведением профилактических мероприятий рецидива заболевания в настоящее время представляет собой непростую задачу.
Рецидивирующая инфекция мочевых путей (РИМП) определяется как 2 неосложненных случая ИМП подряд в течение 6 мес. или, более традиционно, как получение 3 положительных культур в бактериологическом анализе мочи в течение предшествующих 12 мес. . Большинство рецидивов происходит в первые 3 мес. после первичной инфекции, зачастую сопровождаясь кластеризацией инфекций. Mabeck с соавт. (1972) было установлено, что примерно у половины женщин после спонтанного разрешения неосложненной ИМП в течение последующего года развивается рецидив данного заболевания . Среди женщин в возрасте от 17 до 82 лет, имевших в анамнезе ИМП, рецидив был отмечен в 44% случаев в течение 1 года наблюдения (53% у женщин старше 55 лет и у 36% женщин младшего возраста) . Результаты проспективного исследования 1 140 женщин Haylen et al. показали, что общая распространенность рецидивирующей ИМП составляет в среднем 19% .
Этиология и патогенез
Большинство рецидивов ИМП происходит в результате реинфицирования, хотя в ряде случаев процесс обусловлен персистенцией микроорганизмов на уротелии (формирование внутриклеточных бактериальных сообществ, IBC) или наличием очагов инфекции, таких как камни, инородные тела, дивертикулы уретры, инфицированные почки . Как правило, заболевания верхних и нижних мочевых путей имеют восходящий тип инфицирования вследствие локального распространения фекальной флоры из перианальной области к мочеполовой области, где организмы распространяются восходящим путем через мочеиспускательный канал. При этом почти в 85% случаев Escherichia coli оказывается возбудителем данного заболевания, Staphylococcus saprophyticus встречается в 10-15% случаев и лишь малая доля приходится на такие представители Enterobacteriaceae , как Proteus и Klebsiella spp .
Escherichia coli является главным возбудителем ИМП вследствие наличия факторов вирулентности, которые не только оказывают влияние на сродство возбудителя к уротелию (адгезия к клеткам эпителия вследствие наличия фимбрий и ворсин), но и препятствуют развитию иммунного ответа пациента. Безусловно, помимо вирулентности и концентрации возбудителя, играют роль т. н. факторы риска развития обострения ИМП, к которым относятся:
1) анатомо-физиологические особенности женского организма (короткая и широкая уретра, близость к естественным резервуарам инфекции - анус, влагалище; клиторо-уретральное расстояние, гипермобильность уретры, уретро-гименальные спайки врожденные аномалии развития - эктопия мочевого пузыря, мочеточников дистопия наружного отверстия уретры, гипоплазия седалищных костей , в т. ч. неврологические состояния у пожилых пациенток, связанные с повреждением спинного мозга либо диабетической нейропатией). Также в эту группу можно отнести такие патологические состояния, как релаксация и выраженное опущение тазового дна, которое ведет к увеличению объема остаточной мочи, что также является риском развития рецидивирующей ИМП ;
2) частые сопутствующие гинекологические заболевания - воспалительные процессы во влагалище, гормональные нарушения (в т. ч. гипоэстрогенемия – ощелачивание рН влагалища и уменьшение количества Lactobacillus), приводящие к дисбиозу влагалища и размножению в нем патогенной микрофлоры , а также шеечно-вагинальные антитела ;
3) поведенческие аспекты - частота половых актов (наличие ИППП) и характер применяемых контрацептивов (спермициды), что может повысить скорость влагалищной и периуретральной колонизации кишечной палочкой .
Наличие гематурии и ургентного мочеиспускания, по мнению ряда исследователей, свидетельствует о присутствии в высокой степени вирулентной микрофлоры . К факторам риска развития РИМП относятся предшествующий половой контакт, новый половой партнер и применение спермицидов . Nonoxynol-9, наиболее часто применяемый спермицид, токсичен для лактобактерий, особенно H2O2-продуцирующих, включая Lactobacillus crispatus . Токсический эффект спермицидов менее выражен в отношении E. Coli , при этом ее адгезивные свойства могут даже усиливаться. Наблюдается более частая колонизация влагалища E. Coli у женщин, применяющих спермициды .
Кроме этого, риск повышается у больных моложе 15 лет и при наличии ИМП в анамнезе у матери. Продолжаются исследования индивидуальных генетических особенностей у больных РИМП, включая группу крови Lewis, основанную на параметрах 4 антигенов, кодируемых геном Le (локализован на хромосоме 19) и полиморфизма toll-like рецепторов .
Поскольку E. Coli остается наиболее распространенным уропатогеном, составляя 65–95% микроорганизмов, выделяемых из мочевыводящих путей, многие эпидемиологические исследования сфокусированы на изучении резистентности E. Coli . Большое внимание сегодня уделяется связи между назначением антибиотиков, их коллатеральным повреждающим действием и развитием резистентности уропатогенов. В регионах с высоким уровнем назначения фторхинолонов, по разным показаниям, отмечается и высокий уровень резистентности к ним по сравнению с регионами, где препараты этой группы назначаются реже . Несмотря на имеющиеся утвержденные рекомендации по лечению ИМП, проведенные в разных странах исследования свидетельствуют о неправильном назначении антибиотиков как в госпитальной, так и в амбулаторной практике .
Микроорганизмы обладают различными механизмами развития резистентности к антибиотикам. Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Возможны ситуации, когда большая часть микробной популяции проявляет приобретенную устойчивость. Появление у бактерий приобретенной резистентности не обязательно сопровождается снижением клинической эффективности антибиотика. Формирование резистентности во всех случаях обусловлено генетически: приобретением новой генетической информации или изменением уровня экспрессии собственных генов. Известны следующие биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам: модификация мишени действия, инактивация антибиотика, активное выведение антибиотика из микробной клетки (эффлюкс), нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки, формирование метаболического «шунта». Важным элементом резистентности является локализация кодирующих генов: плазмидная или хромосомная. Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосомной - наблюдают распространение резистентного клона.
Примером развития плазмидной резистентности является резистентность к карбапенемам Klebsiella pneumoniae и резистентность к фторхинолонам Enterobacteriaceae . Плазмиды нередко содержат гены, кодирующие резистентность к различным препаратам, поэтому микроорганизмы, устойчивые к одному антимикробному препарату, могут быть устойчивыми и к другим .
Наиболее распространенным механизмом устойчивости микроорганизмов к β-лактамам является их ферментативная инактивация в результате гидролиза ферментами β-лактамазами. К настоящему времени описано около 200 таких ферментов, среди которых особое внимание уделяется β-лактамазам расширенного спектра действия (БЛРС), которые встречаются у E. Coli и Klebsiella pneumoniae . Частота экспрессии БЛРС варьирует в зависимости от региона, однако получить точные национальные и международные данные не всегда возможно. Известно, что плазмиды в настоящее время обнаруживаются в регионах, где ранее они не выявлялись.
Карбапенемы в большинстве случаев остаются эффективными в отношении микроорганизмов, продуцирующих БЛРС. Вместе с тем отмечается увеличение частоты встречаемости карбапенем-резистентных Enterobacteriaceae благодаря экспрессии ферментов карбапенемаз. В клиническом отношении наиболее значимыми карбапенемазами являются Klebsiella pneumoniae карбапенемаза (KPC) и New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1).
Экспрессия KPC обнаружена у многих Enterobacteriaceae , включая E. Coli и Proteus , а также у не относящейся к этому классу микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa . Помимо β-лактамов (цефалоспоринов и карбапенемов), эти штаммы микроорганизмов обычно обладают резистентностью к хинолонам и аминогликозидам . Долгое время считалось, что KPC резистентность встречается только в США, где была впервые выявлена в 2001 г., однако в 2005 г. KPC обнаружена во Франции у больного, недавно госпитализированного в США. Этот энзим является хромосомальным сегментом, способным к внедрению в различные плазмиды, что способствует быстрой и межвидовой передаче . Другой проблемой является ненадежность определения резистентности с помощью стандартных методов. Выявить in vitro резистентность к карбапенемам, определяя чувствительность к меропенему и имипенему, не всегда возможно, потому что некоторые микроорганизмы-носители остаются в зоне чувствительности. Определение чувствительности к эртапенему дает лучшие результаты, чем к другим карбапенемам. При увеличении минимальной подавляющей концентрации (МПК) к карбапенемам для дальнейшего выявления резистентности необходимо применять модифицированный тест Hodge . Следует признать, что эта специальная техника трудна в применении и, возможно, многие лаборатории не выявляют экспрессию KPC.
Карбапенемаза NDM-1 впервые была выявлена у больного, госпитализированного в Нью-Дели (Индия) в 2007 г. Ее распространенность в этом регионе в настоящее время оценивается от 5% до 18%. В 2010 г. резистентность, обусловленная наличием NDM-1, отмечена во всем мире, за исключением Центральной и Южной Америки. В 2012 г. в США сообщили о 13 подобных случаях. Микроорганизмы с экспрессией NDM-1 обычно чувствительны к колистину и могут быть чувствительны к тигециклину и фосфомицину. Ген NDM-1 передается с различными плазмидами, нередко высокомобильными, между грамотрицательными микроорганизмами . Они могут колонизировать человека и контаминировать воду и окружающую среду.
Определение локальной резистентности является трудной задачей. Многие больницы мониторируют резистентность в своих микробиологических лабораториях. Эти данные могут отражать в большей степени спектр нозокомиальной инфекции, чем встречающейся у амбулаторных пациентов. Поэтому больничные антибиотикограммы свидетельствуют о более высоком уровне резистентности в данном регионе . Вместе с тем IDSA рекомендует избегать применения антимикробных препаратов при локальной резистентности к ним 20%, допуская, что врачи в амбулаторной практике могут не всегда следовать этим рекомендациям. Изучение резистентности микроорганизмов в амбулаторной практике имеет большое практическое значение.
Урокультура остается золотым стандартом для подтверждения ИМП, однако получение результата требует более 24 ч. В большинстве случаев диагноз основывается на клинико-анамнестических, физикальных данных и результате анализа мочи. Применение для этого тест-полосок является быстрым и экономически выгодным методом, позволяющим определить эстеразу лейкоцитов и наличие в моче нитритов. Этот метод имеет невысокую чувствительность, не все уропатогены могут превращать нитраты в нитриты. Даже при негативных показателях не всегда можно исключить ИМП. Вероятность ИМП возрастает при наличии гематурии и содержании в моче нитритов . Определяющим остается наличие характерных для ИМП симптомов, хотя при расстройствах мочеиспускания у женщин бактериурия может отсутствовать в 30–50% случаев. Вместе с тем невысокая бактериурия 102 КОЕ на фоне симптомов ИМП имеет определенную диагностическую ценность .
Когда диагноз не вполне ясен, допускается отсроченное назначение антибиотиков. В этих случаях выполняется посев мочи, при положительном результате через 48 ч назначается антимикробная терапия. В рандомизированном контролируемом исследовании данного подхода установлено, что больные в группе отсроченного назначения антибиотиков получали препарат реже, хотя в случае подтверждения ИМП симптомы у них сохранялись на 37% дольше, по сравнению с группой больных, получавших немедленную антимикробную терапию. Выраженность симптомов в обеих группах существенно не отличалась, а прогрессии ИМП и развития пиелонефрита у больных, получавших отсроченную терапию, не наблюдалось .
В связи с трудностью определения точного уровня географической резистентности во многих исследованиях изучались индивидуальные факторы риска развития резистентной ИМП. К этим факторам относятся возраст >60 лет, недавние международные путешествия, наличие ИМП в анамнезе, хронические заболевания, недавняя госпитализация и предшествующая антибактериальная терапия . Эти факторы риска должны рассматриваться при назначении эмпирического лечения и при их наличии необходимо исследование урокультуры до выбора антибиотика.
Диагностика
Пациентам с рецидивирующей ИМП проводится тщательный сбор анамнеза, включая выявление возможных взаимоотношений эпизодов ИМП с половым контактом и методом контрацепции. Необходимо проведение гинекологического осмотра для исключения воспалительных заболеваний органов половой системы, заболеваний уретры, оценки топографо-анатомических взаимоотношений нижних мочевыводящих путей и половых органов, наличия атрофии влагалища либо выраженного пролапса тазовых органов (цистоцеле или выпадения матки). Возможное наличие остаточной мочи исключается с помощью УЗИ или катетеризации мочевого пузыря. УЗИ мочевыводящих путей и уретроцистоскопия выполняют для исключения анатомических аномалий и новообразований мочеполовой системы. Скрининг на предмет наличия сахарного диабета с последующей консультацией эндокринолога показан при наличии сопутствующих факторов риска. Лабораторные исследования при осложненном или рецидивирующем цистите, помимо общего анализа мочи (с определением нитритов и лейкоцитов), включают:
Бактериологическое исследование мочи, которое проводят для точного выявления возбудителя и его чувствительности к антибактериальным ЛС; а также обследование на инфекции, передаваемые половым путем (ПЦР из двух локусов уретра, цервикальный канал);
обследование на вирусные инфекции (ИФА для определения иммуноглобулинов к герпесу, цитомегаловирусу), мазок и посев отделяемого из влагалища с количественным определением лактобактерий) для исключения дисбиоза.
Лечение
Выбор антимикробных препаратов для лечения неосложненного цистита проводится с учетом имеющихся рекомендаций по лечению ИМП (EAU, AUA, IDSA, Российские национальные рекомендации 2014), в основу которых положены принципы доказательной медицины и результаты проведенных исследований . В настоящее время доказанной эффективностью в лечении больных с инфекцией НМВП обладают несколько препаратов.
Нитрофурантоин. Нитрофурантоин является неактивным антисептиком, который активируется в моче микроорганизмами.
Микрокристаллическая форма нитрофурантоина (Furadantin) быстро всасывается и вызывает желудочно-кишечные расстройства, поэтому применяется редко. Макрокристаллический нитрофурантоин (Macrodantin) имеет более крупную молекулу, абсорбируется медленнее. Третья форма нитрофурантоина – моногидрат макрокристаллы или нитрофурантоин модифицированного высвобождения (Macrobid) состоит на 75% из нитрофурантоина моногидрата и на 25% из макрокристаллов, при этом в желудке формируется гелеобразный матрикс и высвобождение препарата происходит медленно. Биоэквивалентность увеличивается при приеме препарата с пищей. Благодаря быстрой почечной экскреции терапевтическая концентрация в крови редко достигает оптимальных значений, и в лечении пиелонефрита или простатита препарат не применяется. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина, поэтому при наличии почечной недостаточности необходима корректировка суточной дозы.
Сравнительные исследования эффективности нитрофурантоина показали, что 3-дневный курс лечения ципрофлоксацином приводит к более высокому уровню эрадикации микроорганизмов, чем при лечении нитрофурантоином, однако клиническая эффективность оказалась одинаковой . Пятидневный курс лечения нитрофурантоином сопоставим по результатам с 7-дневным курсом лечения триметоприм-сульфаметоксазолом . Уропатогены редко приобретают вновь резистентость к нитрофурантоину, поэтому препарат назначают в случаях вероятного риска наличия резистентой к другим антимикробным препаратам микрофлоры. Вместе с тем менее распространенные при инфекции нижних мочевыводящих путей Proteus, Pseudomonas, Enterobacter и Klebsiella обычно по своей природе резистенты к нитрофурантоину.
Наиболее часто наблюдающиеся нежелательные явления (НЯ) при приеме препарата связаны с ЖКТ: тошнота, рвота и диарея. Реже наблюдается реакция гиперчувствительности: озноб, лихорадка, изменения клеточного состава крови и гепатит. Макрокристаллический нитрофурантоин переносится больными лучше. Антациды, содержащие магнезию, могут нарушать абсорбцию нитрофурантоина и снижать его концентрацию в моче. Имеются сообщения о развитии на фоне лечения невропатий и пульмонита. Хронические легочные реакции при приеме нитрофурантоина в Великобритании, Швеции и Голландии за последние 30 лет составили 2,0%, 5,3% и 3,4%. Не рекомендуется назначать нитрофурантоин вместе с флуконазолом в связи с усилением токсического воздействия на печень и легкие . Недавно Французским агентством по фармакологической безопасности медицинских средств (AFSAPPS) было рекомендовано не применять нитрофурантоин для длительной профилактики РИМП из-за НЯ со стороны печени и легких, поэтому больные, принимающие этот препарат, должны находиться под наблюдением и быть информированы о возможных осложнениях .
В России широко применяется фуразидина калиевая соль с магния бикарбонатом основным (Фурамаг), что обусловлено высокой чувствительностью основных уропатогенов (E. Coli – 96,8%; Enterococcus spp. – 100%; Staphylococcus spp. – 100%, «Дармис», 2011). В отличие от других нитрофуранов, препарат создает более высокие концентрации действующего вещества в моче .
Триметоприм-сульфаметоксазол. Комбинированный препарат, появившийся в клинической практике в 1970-е гг. Обладает бактериостатическим эффектом, быстро абсорбируется в ЖКТ, период полувыведения составляет около 10 ч, а почечная экскреция – 2560% в течение первых 24 ч. Этот препарат традиционно используется для лечения первой линии в США. За прошедшее время отметился существенный рост резистентности к данному препарату. В Канаде уровень резистентности в настоящее время составляет около 16%, достигая 21,4% у женщин ≤50 лет . В Европе исследование ECO-SENS показало, что резистентность E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу при неосложненной ИМП в Португалии составила 26,7%, в то же время в Австрии только 9,5% . В Испании в 2004 г. среди 3 013 уропатогенов резистентность к препарату отмечена в 33,8% случаев. По данным исследования «Дармис», в России уровень резистентности E. coli к триметоприм-сульфаметоксазолу превышает 20% . Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов и Российским национальным рекомендациям, триметоприм-сульфаметоксазол не рассматривается в качестве препарата первой линии в лечении неосложненного цистита .
Фосфомицин. Фосфомицин является ингибитором синтеза клеточной стенки микроорганизмов, структурно не похожим на другие антибиотики и проявляющим активность в отношении многих уропатогенов. Биоэквивалентность препарата составляет около 40%, а период полувыведения - 4 ч. Благодаря активной почечной экскреции создается высокая концентрация фосфомицина в моче, превышающая МПК для большинства уропатогенов .
Для лечения неосложненной ИНМП рекомендуется однократная доза фосфомицина 3,0 гр. Фосфомицин не связывается с белками плазмы, поэтому в первый день лечения оказывается в моче, превышая в 440 раз МПК E. Coli. Такая концентрация сохраняется в течение 80 ч. Изменения дозы при нарушении функции почек или печени не требуется. Нежелательные явления включают тошноту, рвоту, диарею, головную и абдоминальную боль, вагинит. При наблюдении более чем за 800 больными умеренные НЯ отмечены только в 6,1% случаев . Больные должны быть предупреждены, что после однократного приема препарата симптомы регрессируют медленно в течение 2–3 дней, и это не свидетельствует о его неэффективности. Применение balsalazide и metoclopramide может приводить к снижению концентрации фосфомицина в сыворотке крови и моче. Фосфомицин безопасен при беременности.
Резистентность к фосфомицину наблюдается редко и обусловлена нарушением транспорта препарата в бактериальную клетку или энзиматической модификацией препарата. Вместе с тем многие микроорганизмы, резистентные к другим антибиотикам, в т. ч. продуцирующим БЛРС E. Coli, сохраняют чувствительность к фосфомицину . При тестировании 47 штаммов Klebsiella pneumonia , продуцирующих БЛРС (в 79% случаев KPC и/или CTX-M β-lactamases), которые были выделены из МВП у амбулаторных больных, было установлено, что около 90% микроорганизмов были резистентны к триметоприм-сульфаметоксазолу и левофлоксацину, а 40% были резистентны к карбапенемам. В то же время в 92% случаев наблюдалась чувствительность этих микроорганизмов к полимиксину B, в 87% – к тигециклину и в 79% – к фосфомицину.
Сравнительные исследования эффективности фосфомицина в лечении неосложненной ИНМП показали, что однократная доза препарата имеет одинаковую клиническую эффективность по сравнению с 5-дневным курсом триметоприм-сульфаметоксазола . Клиническая эффективность фосфомицина была сопоставима с 7-дневным курсом лечения нитрофурантоином, эрадикация возбудителя составила 78% и 86% в ранние сроки, а спустя 46 нед. после окончания терапии 96% и 91% соответственно .
Фторхинолоны. Ципрофлоксацин и левофлоксацин широко (и часто необоснованно) применяются в лечении ИМП. Бактерицидный эффект этих препаратов связан с воздействием на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Фторхинолоны хорошо абсорбируются при приеме per os, имеют период полувыведения около 4 ч и являются время-зависимыми и доза-зависимыми препаратами. Прием фторхинолонов вызывает НЯ в основном со стороны ЖКТ, уровень их достигает 17%. Среди фторхинолонов ципрофлоксацин чаще других вызывает развитие колитов, обусловленных Clostridium difficile . Иногда отмечаются симптомы со стороны ЦНС (умеренная головная боль, редко – эпилептические припадки, особенно при применении вместе с НПВС и теофиллином) и аллергические реакции (сыпь). Известны случаи разрыва сухожилий (особенно Ахиллова сухожилия) на фоне лечения фторхинолонами, частота этих осложнений составила 3,2 случая на 1 000 больных, преимущественно старше 60 лет .
Резистентность к фторхинолонам стремительно растет и находится в зависимости от частоты их применения. Резистентность может передаваться микроорганизмам с генами через плазмиды. При смене в связи с ростом резистентности триметоприм-сульфаметоксазола на левофлоксацин в лечении ИМП уровень резистентности к последнему в США увеличился с 1% до 9% в течение 6 лет .
Анализ 11 799 назначений антибиотиков по поводу ИМП амбулаторным пациентам в Швейцарии в 20062008 гг. показал, что причиной назначения лечения 10 674 (90%) больным был бактериальный цистит. TMP-SMX был назначен 2 537 (22%) больным, а в 78% случаев для лечения были выбраны хинолоны .
Частота устойчивости к фторхинолонам в России превышает 15%, поэтому они не рекомендуются как препараты первого выбора. Фторхинолоны, как препараты с хорошим проникновением в ткани, резервируются для лечения более серьезных инфекций паренхиматозных органов .
Другие антибиотики. Исследование цефалоспорина III поколения цефподоксима для лечения ИМП показало его меньшую эффективность по сравнению с ципрофлоксацином и равную эффективность по сравнению с триметоприм-сульфаметаксозолом . При сравнении амоксициллина/клавуланата с ципрофлоксацином установлено, что его эффективность была ниже даже при наличии чувствительности уропатогенов к амоксициллину/клавуланату. В рекомендациях IDSA применение β-лактамных антибиотиков ограничено в связи опасностью роста резистентности, обусловленной селекцией штаммов микроорганизмов, продуцирующих БЛРС, и коллатеральным повреждающим эффектом этих препаратов . В то же время исследования резистентности микроорганизмов в Испании в 2002–2004 гг. показали, что чувствительность основных уропатогенов (E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae) к цефиксиму составляла 95,898,6% . Согласно данным исследования «Дармис», чувствительность E.coli к цефикисму в РФ сохраняется на сравнительно высоком уровне (87,5%), превышающем уровень чувствительности к ципрофлоксацину (70,9%) . Таким образом, можно сделать вывод о том, что при невозможности использования рекомендуемых препаратов средствами выбора для лечения ИНМП являются β-лактамные антибиотики: цефалоспорины 23-го поколения или ингибиторзащищенные аминопенициллины.
Длительность лечения этими ЛС должна составлять не менее 5 сут. Рекомендуются: цефиксим внутрь 400 мг 1 р/сут, цефуроксим внутрь 250 мг 2 р/сут, цефтибутен внутрь 400 мг 1 р/cут или амоксициллин/клавуланат внутрь 500 мг/125 мг 3 р/сут.
Лечение рецидива неосложненной ИМП аналогично лечению острых эпизодов. При частых рецидивах с профилактической целью рекомендуют длительный прием антимикробных препаратов в низких дозах . В настоящее время доказана эффективность таких длительных курсов, которая для триметоприм-котримоксазола составляет 2–5 лет, для других препаратов – до 6-12 мес. Вместе с тем длительный прием антимикробных препаратов в субингибирующих дозах приводит к селекции резистентных штаммов уропатогенов, развитию НЯ, дисбиозов. К сожалению, после прекращения поддерживающего лечения в 30–50% случаев в течение 3-6 мес. наблюдается рецидив ИМП. В Российских национальных рекомендациях отмечается, что женщинам, четко связывающим рецидив ИМП с половым контактом, показана посткоитальная антимикробная профилактика или лечение рецидивов ИМП полными курсовыми дозами антимикробных препаратов .
Оральные контрацептивы и антибиотики. Поскольку больные, страдающие ИМП, - нередко женщины детородного возраста, многие из которых принимают оральные контрацептивы (OCPs), вопрос об их взаимодействии с антибиотиками остается открытым. Несмотря на публикацию более 200 статей по этой теме, во многих случаях трудно установить их точное взаимодействие. Некоторые антибиотики (в частности, рифампицин), существенно подавляющие цитохром 3A4, могут увеличивать метаболизм OCPs, однако они не применяются для лечения неосложненной ИМП. Вместе с тем, учитывая серьезную природу этих последствий, рекомендуется применять альтернативные методы контрацепции в дополнение к OCPs до первого менструального цикла после лечения антибиотиками .
Внутрипузырная фармакотерапия. Проведен ряд исследований, посвященных изучению эффективности различных препаратов для внутрипузырного введения, оказывающих протективное действие на уротелий и препятствующих адгезии уропатогенов . Torella et al. (2013) сравнили количество эпизодов РИМП в течение 6-12 мес. у 69 больных, разделенных на три группы, в зависимости от вида профилактики. В 1-й группе проводилось внутрипузырное введение 1,6%ной гиалуроновой кислоты и 2%-ного хондроитинсульфата (Ialuril 1; IBSA). Раствор инстиллировали в мочевой пузырь один раз в неделю в течение 4 нед., затем один раз каждые 15 дней в течение 2 мес., затем один раз в 30 дней на протяжении 2 мес. Во второй группе больных введение препарата по этой схеме сочеталось с назначением фосфомицина по 3,0 гр. каждые 10 дней в течение 6 мес., и в третьей группе больные получали только фосфомицин. За время наблюдения эпизоды РИМП отсутствовали у 72,7% больных в 1-й группе, у 75% больных во 2-й группе и у 30,4% в 3-й. Авторы считают внутрипузырную фармакотерапию раствором гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата эффективным методом лечения и профилактики РИМП . Вместе с тем необходимость регулярной катетеризации мочевого пузыря и стоимость препаратов этой группы ограничивают широкое клиническое применение данного метода.
Альтернативные методы лечения и профилактики РИМП. В связи с замедлением создания новых антибиотиков и ростом резистентности микроорганизмов к антибиотикам в настоящее время очевидна необходимость их более рационального применения. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов (EAU, 2012) по лечению рецидивирующей неосложненной инфекции нижних мочевыводящих путей (НМВП) у женщин предлагается в первую очередь рассмотреть меры профилактики без использования антибиотиков и проводить антибактериальную профилактику только в случае безуспешности профилактических мер без использования антибиотиков (LE:1a, GR: A).
Результаты рандомизированного контролируемого исследования эффективности антибиотика (ципрофлоксацин) и симптоматического лечения (ибупрофен) у 79 больных с инфекцией НМВП показали, что сроки регресса симптомов заболевания были практически одинаковыми в обеих группах. На 4-й день лечения 58,3% больных, получавших ципрофлоксацин, и 51,5% больных, получавших ибупрофен, отметили полный регресс симптомов (сумма баллов по шкале симптомов = 0), а на 7-й день лечения их число составляло 75% и 60,6% соответственно (P-value 0,306). На 7-й день лечения негативная урокультура (бактериурия <102 КОЕ) выявлена у 71,9% больных в группе ципрофлоксацина и у 48,5% больных в группе ибупрофена. Лишь 33% больных, получавшим ибупрофен, в дальнейшем была назначена антимикробная терапия в связи с рецидивом заболевания. В остальных случаях наблюдалась асимптоматическая бактериурия, не требовавшая применения антибиотиков .
Наиболее изученным вариантом неантибактериальной профилактики ИМП является иммуноактивная профилактика, при которой антигены патогенных микроорганизмов применяются перорально или местно и стимулируют повышение иммунного ответа в местах инфицирования, таких как мочевыводящие пути. Лиофилизат бактериального лизата 18 штаммов E. Coli (Уро-Ваксом) активирует неспецифический иммунитет слизистых оболочек и специфический иммунный ответ организма. Лекарственная форма представлена капсулами 6 мг для перорального применения. По данным клинических исследований, проведенных по принципам доказательной медицины, отмечалось уменьшение числа рецидивов цистита от 35 до 65% в результате применения Уро-Ваксома по сравнению с плацебо, а также уменьшение потребления антибиотиков. При проведении метаанализа 11 слепых контролируемых исследований препарат продемонстрировал достоверное снижение частоты РИМП . За пять лет клинического использования лечение этим препаратом получили более миллиона больных. Применение препарата Уро-Ваксом включено в рекомендации Европейской ассоциации урологов с 2011 г. для лечения и профилактики рецидивов ИНМП, независимо от вида возбудителя (степень рекомендаций – В, уровень доказательности – 1А) .
Имеются сообщения о применении в комплексном лечении больных РИМП с положительным клиническим эффектом таких иммуноактивных препаратов, как лонгидаза, галавит .
Закономерный интерес представляет применение в лечении и профилактике РИМП фитопрепаратов. Опубликованный недавно анализ проведенных в странах Восточной Европы (включая Россию) и Центральной Азии исследований эффективности комбинированного препарата Канефрон (в составе – трава золототысячника, корень любистока и листья розмарина) подтвердил, что благодаря его диуретическому, спазмолитическому, противовоспалительному, антиоксидативному, антимикробному и нефропротективному действию препарат имеет положительное клиническое значение при РИМП. Необходимо дальнейшее изучение его действия в ходе хорошо спланированных, проспективных, рандомизированных клинических исследований .
Альтернативным методом профилактики РИМП является также применение препаратов клюквы (действующее вещество – проантоцианидин А). Механизм действия заключается в подавлении синтеза фимбрий, при длительном воздействии его на E. Coli ее адгезивная способность снижается . Ежедневное потребление продуктов клюквы, содержащих не менее 36 мг проантоцианидин А, может быть рекомендовано для профилактики РИМП .
Применение пробиотиков в целях профилактики РИМП является популярной и давно обсуждаемой темой. Суспензии непатогенных штаммов Lactobacillus, Bifidobacteria или Saccharomyces вводят во влагалище для колонизации эпителия, предотвращения адгезии и вытеснения патогенных микроорганизмов . Влагалище у больных РИМП в меньшей степени содержит H2O2-продуцирующие лактобактерии и чаще колонизировано E. Coli. В недавнем исследовании, проведенном в Сиэтле, 48 женщин с ИМП в анамнезе получали интравагинально Lactobacillus crispatus (Lactin-V) в течение 10 нед. Это лечение значительно снизило частоту рецидивов ИМП по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо (p<0, 01) . В другом рандомизированном исследовании эффективность H2O2-продуцирующих лактобактерий оказалась ниже, чем эффективность антимикробной профилактики триметоприм-сульфаметаксозолом . Необходимо проведение дальнейших, более крупных рандомизированных исследований. В руководстве Европейской ассоциации урологов отмечено, что регулярное интравагинальное применение пробиотиков, содержащих лактобактерии, может быть рекомендовано для профилактики РИМП (степень рекомендаций – С) .
Другой подход в отношении РИМП без применения антибиотиков заключается в применении низковирулентных штаммов микроорганизмов для колонизации МВП и подавления их инфицирования патогенными штаммами, что показано в некоторых клинических исследованиях .
Хорошие перспективы для применения в качестве антимикробной терапии при РИМП имеют препараты бактериофагов . Эти лечебно-профилактические средства содержат поликлональные фаги широкого спектра действия, чья активность распространяется, в частности, и в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Основными достоинствами бактериофагов являются: высокая чувствительность условно-патогенной микрофлоры к бактериофагам, сочетаемость со всеми видами традиционной антибиотикотерапии, отсутствие противопоказаний.
Альтернативное лечение женщин в постклимактерическом периоде включает местную эстроген-заместительную терапию. Местное применение эстриола может привести к существенному снижению частоты возникновения ИМП и повышению уровня лактобактерий во влагалище, что способствует улучшению влагалищного биоценоза .
У пациенток с частыми посткоитальными циститами, наличием выраженных уретро-гименальных спаек, гипермобильности или влагалищной эктопии дистального отдела уретры патогенетическое лечение, помимо посткоитальной антимикробной профилактики (особенно в случаях ее невысокой эффективности), может включать проведение оперативной коррекции анатомических нарушений: транспозицию дистального отдела уретры, рассечение уретро-гименальных спаек вне обострения хронического воспалительного процесса .
Заключение
В заключение следует отметить, что в эру растущей резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам необходимо их осторожное и взвешенное применение с учетом возможных факторов риска развития резистентности. Клинические рекомендации должны способствовать более адекватному назначению антибиотиков у больных ИМП. Предпочтение надлежит отдавать антибиотикам с меньшим потенциальным риском увеличения уровня резистентности. Фторхинолоны и другие антибиотики широкого спектра действия должны быть резервированы для терапии второй линии. Необходимо минимизировать профилактическое применение антибиотиков при РИМП, пытаться устранить имеющиеся у больных факторы риска развития рецидивов и продолжить поиск альтернативных методов лечения и профилактики ИМП.
Литература
1. Khunda A, Elneil S. Recurrent Urinary Tract Infections Associated with Gynecological Disorders. Curr Bladder Dysfunct Rep., 2012, 7 (2): 131-140.
2. Hooton TM. Recurrent urinary tract infection in women. Int JAntimicrob Agents, 2001, 17 (4): 259-68.
3. Mabeck CE. Treatment of uncomplicated urinary tract infection in non-pregnant women. Postgrad Med J., 1972, 48 (556): 69-75.
4. Ikaheimo R et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis., 1996, 22 (1): 91-9.
5. Haylen BT et al. Recurrent urinary tract infections in women with symptoms of pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct., 2009, 20(7): 837-42.
6. Hooton TM, Stapleton AE, Roberts PL et al. Perineal anatomy and urine-voiding characteristics of young women with and without recurrent urinary tract infections. Clin Infect Dis., 1999, 29: 1600-160.
7. Hernandez-Rey AE, Vitenson J, McGovern PG. Duplicated ectopic hydroureter presenting as a hydrosalpinx, with chronic pelvic pain and recurrent urinary infections. Fertil Steril., 2007, 88 (6): 1677.
8. Zimmer M et al. Pregnancy in a woman with treated bladder extrophy, split pelvis and hypoplasia of ischial bones. Case report. Neuro Endocrinol Lett., 2008, 29 (3): 292-4.
9. Szucs K, O’Neil KM, Faden H. Urinary findings in asymptomatic subjects with spina bifida treated with intermittent catheterization. Pediatr Infect Dis J., 2001, 20 (6): 638-9.
10. Gupta K, Stamm WE. Pathogenesis and management of recurrent urinary tract infections in women. World J Urol., 1999, 17 (6): 415-20.
11. Stamey TA, Timothy MM. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. III. Vaginal glycogen concentrations. J Urol., 1975, 114 (2): 268-70.
12. Stamey TA et al. The immunologic basis of recurrent bacteriuria: role of cervicovaginal antibody in enterobacterial colonization of the introital mucosa. Medicine (Baltimore), 1978, 57 (1): 47-56.
13. Raz R et al. Recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Clin Infect Dis., 2000, 30 (1): 152-6.
14. Scholes D et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis., 2000, 182 (4): 1177-82.
15. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health, 1990, 80 (3): 331-3.
16. Stamm WE, McKevitt M, Roberts PL et al. Natural history of recurrent urinary tract infections in women. Rev Infect Dis, 1991, 13 (1): 77-84.
17. Foxman B, Gillespie B, Koopman J et al. Risk factors for second urinary tract infection among college women. Am J Epidemiol, 2000, 151 (12): 1194-205.
18. Scholes D, Hooton TM, Roberts PL et al. Risk factors for recurrent urinary tract infection in young women. J Infect Dis, 2000, 182 (4): 1177-82.
19. Hooton TM, Scholes D, Hughes JP et al. A prospective study of risk factors for symptomatic urinary tract infection in young women. N Engl J Med, 1996, 335 (7): 468-74.
20. Fihn SD, Latham RH, Roberts P et al. Association between diaphragm use and urinary tract infection. JAMA, 1985, 254 (2): 240-5.
21. Scholes D, Hawn TR, Roberts PL et al. Family history and risk of recurrent cystitis and pyelonephritis in women. J Urol, 2010, 184 (2): 564-9.
22. Ikaheimo R, Siitonen A, Heiskanen T et al. Recurrence of urinary tract infection in a primary care setting: analysis of a 1-year follow-up of 179 women. Clin Infect Dis, 1996, 22 (1): 91-9.
23. McGroarty JA, Tomeczek L, Pond DG et al. Hydrogen peroxide production by Lactobacillus species: correlation with susceptibility to the spermicidal compound nonoxynol-9. J Infect Dis, 1992, 165 (6): 1142-4.
24. Klebanoff SJ. Effects of the spermicidal agent nonoxynol-9 on vaginal microbial flora. J Infect Dis, 1992, 165 (1): 19-25.
25. Sheinfeld J, Schaeffer AJ, Cordon-Cardo C et al. Association of the Lewis blood-group phenotype with recurrent urinary tract infections in women. N Engl J Med, 1989, 320 (12): 773-7.
26. Hawn TR, Scholes D, Li SS et al. Toll-like receptor polymorphisms and susceptibility to urinary tract infections in adult women. PLoS One, 2009, 4(6): e5990.
27. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol., 2008, Nov, 54 (5): 1164-75.
28. Kahlmeter G, Poulsen HO. Antimicrobial susceptibility of Escherichia coli from community-acquired urinary tract infections in Europe: the ECO$SENS study revisited. Int J Antimicrob Agents, 2012, 39 (1): 45-51.
29. Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
30. Grover ML, Bracamonte JD, Kanodia AK et al. Assessing adherence to evidence-based guidelines for the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infection. Mayo Clin Proc, 2007, 82 (2): 181-5.
31. Shepherd AK, Paul S. Pottinger PS. Management of Urinary Tract Infections in the Era of Increasing Antimicrobial Resistance. Med Clin N Am, 2013, 97: 737-757.
32. Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria. Am J Med, 2006, 119 (6 Suppl 1): S3-10 .
33. Gupta N, Limbago BM, Patel JB et al. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis, 2011, 53 (1): 60-7.
34. Naas T, Nordmann P, Vedel G et al. Plasmid-mediated carbapenemhydrolyzing - lactamase KPC in a Klebsiella pneumoniae isolate from France. Antimicrobial Agents Chemother, 2005, 49(10): 4423-4.
35. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae containing New Delhi metallo-betalactamase in two patients–Rhode Island, March 2012. Available at: http://
www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6124a3.htm
. Accessed December 27, 2012.
36. Nordmann P, Poirel L, Walsh TR et al. The emerging NDM carbapenemases. Trends Microbiol, 2011, 19 (12): 588-95.
37. Miller LG, Tang AW. Treatment of uncomplicated urinary tract infections in an era of increasing antimicrobial resistance. Mayo Clin Proc, 2004, 79 (8): 1048-53.
38. Deville´ WL, Yzermans JC, Van Duijn NP et al. The urine dipstick test useful to rule out infections. A meta-analysis of the accuracy. BMC Urol, 2004, 4: 4.
39. Little P, Turner S, Rumsby K et al. Validating the prediction of lower urinary tract infection in primary care: sensitivity and specificity of urinary dipsticks and clinical scores in women. Br J Gen Pract, 2010, 60 (576): 495-500.
40. Kunin CM, White LV, Hua TH. A reassessment of the importance of “low-count” bacteriuria in young women with acute urinary symptoms. Ann Intern Med, 1993, 119 (6): 454-60.
41. Little P, Moore MV, Turner S, et al. Effectiveness of five different approaches in management of urinary tract infection: randomised controlled trial. BMJ, 2010, 340: c199.
42. Vellinga A, Murphy AW, Hanahoe B et al. A multilevel analysis of trimethoprim and ciprofloxacin prescribing and resistance of uropathogenic Escherichia coli in general practice. J Antimicrob Chemother, 2010, 65 (7): 1514-20.
43. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents, 2006, 27 (6): 468-75.
44. Vellinga A, Tansey S, Hanahoe B et al. Trimethoprim and ciprofloxacin resistance and prescribing in urinary tract infection associated with Escherichia coli: a multilevel model. J Antimicrob Chemother, 2012, 67 (10): 2523-30.
45. European Association of Urology Guidelines on Urological Infections 2013
www.uroweb.org
46. Антимикробная терапия и профилактика инфекций почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации, М., 2014.
47. Hooton TM, Bradley SF, Cardenas DD, Colgan R, Geerlings SE, Rice JC, Saint S, Schaeffer AJ, Tambayh PA, Tenke P, Nicolle LE. Infectious Diseases Society of AmericaDiagnosis. Prevention, and Treatment of Catheter-Associated Urinary Tract Infection in Adults: 2009 International Clinical Practice Guidelines from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis., 2010, Mar 1, 50 (5): 625-63.
48. Iravani A, Klimberg I, Briefer C et al. A trial comparing low-dose, short-course ciprofloxacin and standard 7 day therapy with co-trimoxazole or nitrofurantoin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. J Antimicrob Chemother, 1999, 43 (Suppl A): 67-75.
49. Gupta K, Hooton TM, Roberts PL, et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women. Arch Intern Med, 2007, 167 (20): 2207-12.
50. Penn RG, Griffin JP. Adverse reactions to nitrofurantoin in the United Kingdom, Sweden, and Holland. Br Med J (Clin Res Ed), 1982, 284 (6327): 1440-2.
51. AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé). Restriction d’utilisation de la nitrofurantoïne en raison d’un risque de survenue d’effets indésirables graves hépatiques et pulmonaires - Lettre aux professionnels (12/03/2012).
52. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич А.В., Эйдельштейн М.В., Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011).
53. McIsaac WJ, Moineddin R, Meaney C, Mazzulli T. Antibiotic-resistant Escherichia coli in women with acute cystitis in Canada. Can J Infect Dis Med Microbiol., 2013, Fall, 24(3): 143-9.
54. Deck D, Winston L. Beta-Lactam and other cell wall- and membrane-active antibiotics. In: Basic & clinical pharmacology. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2012.
55. Michalopoulos AS, Livaditis IG, Gougoutas V. The revival of fosfomycin. Int J Infect Dis, 2011, 15 (11): e732-9.
56. Naber KG. Fosfomycin trometamol in treatment of uncomplicated lower urinary tract infections in adult women–an overview. Infection, 1992, 20 (Suppl 4): S310-2.
57. Falagas ME, Kastoris AC, Kapaskelis AM et al. Fosfomycin for the treatment of multidrug-resistant, including extended-spectrum beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis, 2010, 10 (1): 43-50.
58. Minassian MA, Lewis DA, Chattopadhyay D et al. A comparison between single-dose fosfomycin trometamol (Monuril) and a 5-day course of trimethoprim in the treatment of uncomplicated lower urinary tract infection in women. Int J Antimicrob Agents, 1998, 10 (1): 39-47.
59. Stein GE. Comparison of single-dose fosfomycin and a 7-day course of nitrofurantoin in female patients with uncomplicated urinary tract infection. Clin Ther, 1999, 21 (11): 1864-72.
60. Van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM et al. Fluoroquinolones and risk of Achilles tendon disorders: case-control study. BMJ, 2002, 324 (7349): 1306-7.
61. Johnson L, Sabel A, Burman WJ et al. Emergence of fluoroquinolone resistance in outpatient urinary Escherichia coli isolates. Am J Med, 2008, 121 (10): 876-84.
62. Stuck A et al. Determinants of Quinolone versus Trimethoprim-Sulfamethoxazole Use for Outpatient Urinary Tract Infection. Antimicrob Agents Chemother., 2012, March, 56 (3): 1359-1363.
63. Hooton TM, Roberts PL, Stapleton AE. Cefpodoxime vs ciprofloxacin for short course treatment of acute uncomplicated cystitis: a randomized trial. JAMA, 2012, 307 (6): 583-9.
64. Kavatha D, Giamarellou H, Alexiou Z et al. Cefpodoxime-proxetil versus trimethoprim-sulfamethoxazole for short-term therapy of uncomplicated acute cystitis in women. Antimicrobial Agents Chemother, 2003, 47 (3): 897-900.
65. Garcia Garcia MI, Munoz Bellido JL, Garcia Rodriguez JA. Spanish Cooperative Group for the Study of Anitimicrobial susceptibiltiy of Community Uropathogens. In vitro susceptibility of community-acquired urinary tract pathogens to commonly used antimicrobial agents in Spain: a comparative multicenter study (2002–2004).
66. Dickinson B, Altman R, Nielsen N et al. Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstet Gynecol, 2001, 98 (5 Pt 1): 853-60.
67. Damiano R et al. Prevention of recurrent urinary tract infections by intravesical administration of hyaluronic acid and chondroitin sulphate: a placebo-controlled randomised trial. Eur Urol., 2011, Apr, 59 (4): 645-51.
68. Torella M et al. Intravesical therapy in recurrent cystitis: a multi-center experience. J Infect Chemother, 2013, Oct, 19 (5): 920-5.
69. Bleidorn J et al. Symptomatic treatment (ibuprofen) or antibiotics (ciprofloxacin) for uncomplicated urinary tract infection? - Results of a randomized controlled pilot trial. BMC Med., 2010, 8: 30.
70. Naber KG et al. Immunoactive prophylaxis of recurrent urinary tract infections: a meta-analysis. International Journal of Antimicrobial Agents, 2009, 33: 111-119.
71. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Мацаев А.Б. Эффективность лонгидазы для инъекций 3000 МЕ в комплексном лечении хронического цистита у женщин. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов. С. 664.
72. Усовецкий И.А. Применение нового отечественного иммуномодулятора галавит в лечении урогенитальных инфекций. Consilium Medicum, 2004, 3: 25-27.
73. Naber K. Efficacy and safety of the phytotherapeutic drug Canephron® N in prevention and treatment of urogenital and gestational disease: review of clinical experience in Eastern Europe and Central Asia. Research and Reports in Urology, 2013, 5: 39-46.
74. Vasileiou I et al. Current clinical status on the preventive effects of cranberry consumption against urinary tract infections. Nutr Res., 2013, 33 (8): 595-607.
75. Falagas ME, Betsi GI, Tokas T et al. Probiotics for prevention of recurrent urinary tract infections in women: a review of the evidence from microbiological and clinical studies. Drugs, 2006, 66 (9): 1253-61.
76. Karlsson M, Scherbak N, Khalaf H et al. Substances released from probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 potentiate NF-kB activity in Escherichia colistimulated urinary bladder cells. FEMS Immunol Med Microbiol, 2012, 66 (2): 147-56.
77. Stapleton AE, Au-Yeung M, Hooton TM et al. Randomized, placebo-controlled phase 2 trial of a Lactobacillus crispatus probiotic given intravaginally for prevention of recurrent urinary tract infection. Clin Infect Dis, 2011, 52 (10): 1212-7.
78. Beerepoot MA, Ter Riet G, Nys S et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med, 2012, 172 (9): 704-12.
79. Sundén F, Håkansson L, Ljunggren E, Wullt B. Escherichia coli 83972 bacteriuria protects against recurrent lower urinary tract infections in patients with incomplete bladder emptying. J Urol., 2010, Jul, 184 (1): 179-85.
80. Sillankorva S et al. Efficacy of a broad host range lytic bacteriophage against E. coli adhered to urothelium. Curr Microbiol., 2011, Apr, 62 (4): 1128-32.
81. Захарова Ю.А. и соавт. Лечебно-профилактические препараты бактериофагов в теарпии беременных с пиелонефритом: опыт практического использования, отдаленные результаты. Медицинский совет, 2013, 8: 58-62.
82. Perrotta C, Aznar M, Mejia R et al. Oestrogens for preventing recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev, 2008, 2: CD005131.
83. Ronzoni G et al. Transposing the urethral meatus in the treatment of recurrent and postcoital cystitis in women with hypospadias. BJU Int., 2001, 87 (9): 894-6.
84. Gvozdev M, Loran O, Gumin L, D"iakov V. Transposition of the distal urethra in surgical treatment of recurrent lower urinary tract infection in women. Urologiia, 2000, 3: 24-7.
Самый древний вид спорта в мире
Владимир Колокольцев: служба в Афгане, борьба с ОПГ и другие факты биографии главы МВД
Чем отличается лук шалот от репчатого лука, можно ли заменять их друг другом отличий от репчатого лука
Все бабы как бабы, а я – дура на миллион И главный вопрос: какой женщиной для этого нужно быть
Эльза скарлетт титания. Перевооружение эльзы. Сердечные тайны Эрзы Скарлетт
Персонаж аниме Эльза Алая: биография, доспехи и интересные факты
Самая популярная аниме героиня