Гормоны и цитокины взаимодействуют в основном с. Цитокины: общие сведения. Не тратьте время на бесполезный поиск неточной цены на лечение рака

Цитокины по своей природе – это белки, продуцируемые клетками иммунной системы (часто в литературе их называют «факторами»). Они участвуют в дифференцировке новорожденных клеток иммунной системы, наделяя их определенными особенностями, которые являются источником разнообразия иммунных клеток, а также обеспечивают межклеточное взаимодействие. Чтобы упростить понимание этого процесса, можно сравнить процесс производства иммунных клеток с фабрикой. На первом этапе с конвейера выходят одинаковые заготовки клеток, далее на втором этапе с помощью различных групп цитокинов, каждая клетка наделяется особенными функциями и сортируется в группы для последующего участия в иммунных процессах. Так получаются из одинаковых клеток Т-лимфоциты, В-лимфоциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты.

Интерес для науки представляет особенность воздействия цитокина на клетку, которое порождает выработку данной клеткой других цитокинов. То есть один цитокин заводит реакцию продуцирования других цитокинов .

Цитокины, в зависимости от воздействия на иммунные клетки, разделены на шесть групп:

• Интерфероны
• Интерлейкины
• Колониестимулирующие факторы
• Факторы роста
• Хемокины
• Факторы некроза опухоли

Интерфероны – это цитокины, производимые клетками в качестве ответа на вирусную инфекцию или другие варианты стимулов. Эти белки (цитокины) блокируют репродукцию вируса в иных клетках и принимают участие иммунном межклеточном взаимодействии.

Первый тип (оказывает противовирусные и противоопухолевые эффекты):

интерферон-альфа

интерферон-бета

Интерферон-гамма

Интерфероны альфа и бета обладают сходным механизмом действия, но вырабатываются разными клетками.

Интерферон-альфа вырабатывается мононуклеарными фагоцитами. Из этого следует его название – «лейкоцитарный интерферон ».

Интерферон-бета продуцируется фибробластами. Отсюда и его название – «фибробластный интерферон ».

Интерфероны первого типа имеют свои задачи:

• Усиливают продукцию интерлейкинов (ИЛ1)
• Понижают рН–уровень в межклеточной среде при повышении температуры
• Связываются со здоровыми клетками и защищают их от вирусов
• Способны угнетать пролиферацию (разрастание) клеток блокируя синтез аминокислот
• В связке с естественными клетками-киллерами индуцируют или подавляют (в зависимости от ситуации) формирование антигенов

Интерферон-гамма продуцируется Т-лимфоцитами и естественными клетками-киллерами. Носит название – «иммунный интерферон »

Интерферон второго типа тоже имеет задачи:

• Активизирует Т-лимфоциты, В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы,
• Тормозит пролиферацию тимоцитов,
• Усиливает клеточный иммунитет и аутоиммунитет,
• Регулирует апоптоз нормальных и инфицированных клеток.

Интерлейкины (сокращенно ИЛ) - это цитокины, регулирующие взаимодействие между лейкоцитами. Наука идентифицировала 27 интерлейкинов.

Колониестимулирующие факторы – это цитокины, регулирующие деление и дифференцировку стволовых клеток костного мозга и предшественников клеток крови. Эти цитокины отвечают за способность лимфоцитов к клонообразованию, а также способны стимулировать функциональность клеток вне костного мозга.

Факторы роста – регулируют рост, дифференцирование и функциональность клеток различных тканей

Открыты на сегодняшний день такие факторы роста:

• трансформирующие факторы роста альфа и бета
• эпидермальный фактор роста
• фактор роста фибробластов
• тромбоцитарный фактор роста
• фактор роста нервных клеток
• инсулиноподобный фактор роста
• гепаринсвязывающий фактор роста
• фактор роста эндотелиальных клеток

Наиболее изученными считаются функции трансформирующего фактора роста бета. Он отвечает за подавление роста и активности Т-лимфоцитов, подавляет некоторые функции макрофагов, нейтрофилов, В-лимфоцитов. Хотя этот фактор относится к факторам роста, на самом деле он участвует в обратных процессах, то есть подавляет иммунный ответ (подавляет функции клеток, участвующих в иммунной защите), когда инфекция ликвидирована и в работе иммунных клеток уже нет необходимости. Именно под влиянием этого фактора усиливается синтез коллагена и продуцирование иммуноглобулина IgA при заживлении ран, происходит генерация клеток памяти.

Хемокины – это цитокины с низкой молекулярной массой. Основная их функция – привлечение лейкоцитов из кровяного русла в очаг воспаления, а также регулирование подвижности лейкоцитов.

Факторы некроза опухоли (сокращенно ФНО) – это цитокины двух разновидностей (ФНО-альфа и ФНО-бета). Результаты их действия: развитие кахексии (крайней степени истощения организма в результате замедляет активность фермента, который способствует накоплению жира в организме); развитие токсического шока; угнетение апоптоза (смерти клетки) клеток иммунной системы, индуцирование апоптоза опухолевых и других клеток; активация тромбоцитов и заживление ран; игибирование ангиогенеза (разрастание сосудов) и фиброгенеза (перерождение ткани в соединительную), гранулематоза (образование гранулем - пролиферации и трансформирования фагоцитов) и множество других результатов.

«Система цитокинов. Классификация. Основные
свойства. Механизмы действия. Типы цитокиновой
регуляции. Клетки-продуценты и клетки-мишени.
Цитокиновая регуляция воспаления и иммунного
ответа».
Цикл 1 – иммунология.
Занятие № 3 а.

Цитокины

Сигнальные (биорегуляторные) молекулы,
управляющие практически всеми процессами в
организме – эмбриогенезом, гемопоэзом,
процессами созревания и дифференцировки
клеток, активации и гибели клеток, инициацией и
поддержанием разных типов иммунного ответа,
развитием воспаления, процессами репарации,
ремоделирования тканей, координацией работы
иммуно – нейро - эндокринной систем на уровне
организма в целом.

Цитокины

Растворимые гликопротеины (более 1300 молекул, 550 кDa) неиммуноглобулиновой природы,
освобождаемые клетками организма – хозяина,
обладающие неферментативным действием в низких
концентрациях (от пикомолярных до наномолярных),
действующие через специфические рецепторы на
клетках-мишенях, регулирующие различные функции
клеток организма.
В настоящее время известно около 200 цитокинов.

Цитокины и жизненный цикл
клеток
Цитокины –биорегуляторные
молекулы, контролирующие
разные этапы жизненного цикла
клеток:
процессы дифференцировки.
процессы пролиферации.
процессы функциональной
активации.
процессы гибели клеток.
Цитокины и иммунный ответ
Цитокины играют важную роль в
осуществлении реакций как
врожденного, так и
адаптивного иммунитета.
Цитокины обеспечивают
взаимосвязь врожденного и
адаптивного иммунных
ответов.

Свойства цитокинов

Характерен короткий период
полужизни:
цитокины быстро
инактивируются и
разрушаются.
Большинство из цитокинов
действует на местном уровне
(паракринно – на клетки
микроокружения).
Цитокинов больше, чем их
рецепторов (многие цитокины
используют общие
субъединицы рецепторов) на
клетках-мишенях для
передачи сигналов в ядро
клетки-мишени
Плейотропность – единственная
молекула может вызывать
множество эффектов путем
активации различных генов в
клетках-мишенях
Конвергенция функций – разные
цитокиновые молекулы могут
выполнять в организме
сходные функции
Полисферизм – множество
цитокинов могут
продуцироваться одной и той
же клеткой в ответ на один
стимул

Плейотропность цитокинов на примере интерферона-гамма

гранулоциты
эндотелий
активация
активация
Секреция
интерферонагамма
макрофаги
активация
NK
активация
многие типы клеток
повышение
противовирусной
активности
активация Т клеток
многие типы клеток
дифференцировка
В клеток
индукция экспрессии
MHC I или MHCII

Типы цитокиновой регуляции

Паракринная регуляция (в
большинстве случаев
цитокины действуют местно,
в очаге воспаления).
Аутокринная регуляция –
цитокин производится
клеткой, к нему клеткапроизводитель данного
цитокина экспрессирует
рецепторы, вследствие этого
цитокин действует на клетку,
его производящую.
Эндокринная регуляция –
отставленное действие:
интерлейкин 1 –бета –
эндогенный пироген
(действует на центр
терморегуляции в головном
мозге),
интерлейкин 6 действует на
гепатоциты, вызывая синтез
белков острой фазы,
ростовые факторы
действуют на костный мозг,
активируют гемопоэз и т.д.

10. Представление о системе цитокинов в клинической практике

Для клинической практики важно
отследить основную цепь
взаимодействий в
иммунопатогенезе
заболеваний:
1. Клетки- продуценты
цитокинов.
2. Цитокины и их антагонисты.
3. Клетки-мишени,
экспрессирующие рецепторы
цитокинов.
4. Производимые цитокинами
эффекты на уровне организма.
Цель: разработка и внедрение в
практику новых стратегий
терапии заболеваний:
цитокиновая терапия
(применение в клинике
препаратов цитокинов),
либо
антицитокиновая терапия
(применение в клинике
антагонистов цитокинов или
моноклональных антител к
цитокинам).

11. Основные типы цитокинов –общепринятые сокращения: интерлейкины

В более ранних
классификациях цитокинов
использовалось их деление
по принципу клеток,
синтезирующих цитокины:
лимфокины (цитокины,
секретируемые в основном
активированными Т
лимфоцитами –хелперами)
и
монокины (цитокины,
секретируемые клетками
моноцитарномакрофагал.ьного ряда)
Такой подход не всегда оправдан,
так как для цитокинов
характерно частичное
перекрывание функций.
Вследствие этого был введен
единый термин «интерлейкины»
IL (или ИЛ):
1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,1
5,16,17 …..35
Термин «интерлейкины» означает
«молекулы, участвующие во
взаимоотношениях, «беседах»
между лейкоцитами».

12. Основные типы цитокинов –общепринятые сокращения:

факторы некроза опухолей
(ФНО или TNF)
TNF - (кахектин)
TNF- (лимфотоксин)
Интерфероны (ИФН или IFN)
IFN и IFN
IFN
трансформирующие ростовые
факторы:
Трансформирующий
ростовый фактор –альфа –
TGF -
Трансформирующий
ростовый фактор –бета –
TGF -
-хемокины:
IL-8
NAP -2 (neutrophil – activating
protein -2)
PF -4 (platelet factor 4)

13. Основные типы цитокинов –общепринятые сокращения:

Колониестимулирующие
факторы:
G -CSF - granulocyte colony
stimulating factor
GM - CSF – granulocyte macrophage colony stimulating
factor
M - CSF - macrophage colony
stimulating factor
Multi - CSF - IL - 3
«Лимфокины» – секретируются в
основном активированными Т h
клетками:
MAF - macrophage activating
factor
MCF - macrophage chemotactic
factor
MMIF-macrophage migration
inhibition factor
LMIF- leukocyte migration
inhibition factor

14. Основные типы цитокинов –общепринятые сокращения:

Полипептидные ростовые
факторы клеток:
a FGF – acidic fibroblast
growth factor
b FGF – basic fibroblast
growth factor
EGF – epidermal growth
factor
NGF – nerve growth factor
PDGF – platelet - derived
growth factor
VEGF – vascular endothelial
growth factor
Современные отечественные книги и
журналы

15. Классификация цитокинов на основе их биологических эффектов

1. Интерлейкины (ИЛ-1 ÷
ИЛ- 35) - сигнальные
молекулы,
действующие между
лейкоцитами.
2. Факторы некроза
опухоли - цитокины с
цитотоксическим и
регуляторным
действием (ФНО).
3. Интерфероны –
противовирусные
цитокины:
1 типа –ИФН α,β и др.
2 типа –ИФН γ
4. Факторы роста стволовых клеток (ИЛ-3, ИЛ
-7, ИЛ-11, эритропоэтин, тромбопоэтин,
колониестимулирующие факторы (КСФ): ГМКСФ (гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор), Г-КСФ
(гранулоцитарный КСФ), М-КСФ
(макрофагальный КСФ), регулирующие
гемопоэз.
5. Хемокины (CC, CXC (ИЛ-8), CX3C, С) ,
регулирующие хемотаксис различных клеток.
6.Факторы роста клеток (фактор роста
фибробластов, фактор роста
эндотелиальных клеток, фактор роста
эпидермиса и др.), трансформирующий
ростовый фактор - участвуют в регуляции
роста, дифференцировки разных клеток.

16. Классификация цитокинов на основе их роли в процессе регуляции воспаления

Провоспалительные
Синтезируются
преимущественно
активированными клетками
моноцитарно/макрофагально
го ряда и повышают
активность воспалительного
процесса.
Провоспалительных цитокинов
намного больше, чем
противовоспалительных.
Противовоспалительные
В основном, Т- клеточные
цитокины, снижающие
активность воспаления –
ИЛ-10,
ТГФ β (трансформирующий
фактор роста бета);
а также -рецепторный
антагонист интерлейкина-1
(РАИЛ).

17. Цитокины с регуляторной (противовоспалительной) активностью

цитокин
эффект
ИЛ-10
подавляет продукцию
цитокинов, подавляет
активацию Т-хелперов 1 типа
ТРФ - бета 1
(трансформирующий
ростовый фактор-бета 1)
подавляет активацию Тхелперов 1 и 2 типа,
стимулирует рост
фибробластов

18. 1. Цитокины врожденного иммунитета

Основные клеткипродуценты – клетки
миелоидного
происхождения.
После активации
образраспознающих
рецепторов
запускается
внутриклеточный
сигнальный каскад,
приводящий к
активации генов
провоспалительных
цитокинов и
интерферонов 1 типа
(α ; β и др.).

19. РАСПОЗНАВАНИЕ ПАТОГЕНОВ РЕЦЕПТОРАМИ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Патогены
Патоген-ассоциированные
молекулярные структуры или паттерны
(РАМРs)
Паттерн распознающие рецепторы (PRRs):
1. Растворимые (система комплемента)
2. Мембранные (TLRs –Толл- подобные рецепторы, CD14)
3. Внутриклеточные (NOD и др.).

20.

Сигнальные пути Толл-подобных рецепторов
Димеры Толл-подобных рецепторов
Клеточная
мембрана
TIR-домены
MyD88
IRAK-1
TRIF
IRAK-4
TRAF6
TAK1
IKKa
JNK
TBK
1
IKKb
IRF3
AP-1
NFkB
Экспрессия генов цитокинов семейства ИЛ-1,
провоспалительных цитокинов и хемокинов
АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ЗАЩИТА
Экспрессия генов интерферона
АНТИВИРУСНАЯ ЗАЩИТА

21. Функциональная активность провоспалительных цитокинов в зависимости от их концентрации –местное и системное действие

На местном уровне
Самым ранним эффектом
провоспалительных цитокинов
является повышение адгезивных
свойств эндотелия и привлечение
активированных клеток в очаг
воспаления из периферической
крови.
Провоспалительные цитокины
управляют местным воспалением с
его типичными проявлениями
(отек, покраснение, появление
болевого синдрома).
На системном уровне
При повышении концентрации
провоспалительных
цитокинов в крови,
они действуют практически на
все органы и системы,
участвующие в
поддержании гомеостаза
Примером зависимости эффектов провоспалительных цитокинов от их
концентрации в крови может служить фактор некроза опухолей-альфа

22.

УРОВНИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ
10-7 М
ФНО
10-8 М
10-9 М
Местное воспаление
Системная
воспалительная
реакция
Септический шок
Активация фагоцитоза и
продукции кислородных
радикалов. Усиление
экспрессии молекул
адгезии на эндотелии.
Стимуляция синтеза
цитокинов и хемокинов.
Увеличение метаболизма
соединительной ткани.
Лихорадка.
Увеличение уровней
стероидных гормонов.
Лейкоцитоз.
Увеличение синтеза
остро-фазовых
белков.
Снижение сократимос-ти
миокарда и гладкомышечных клеток сосудов.
Увеличение проницаемости
эндотелия. Нарушение
микроциркуляции. Падение
артериального давления.
Гипогликемия.

23. Роль некоторых цитокинов в патогенезе воспалительных реакций: Усиление реакций врожденного иммунного ответа

цитокин
эффект
ИЛ-6
Острофазовый ответ (действие на гепатоциты)
ИЛ-8
Фактор хемотаксиса нейтрофилов и других лейкоцитов
Фактор некроза
опухолей –
альфа(ФНО α)
Активирует нейтрофилы, клетки эндотелия, гепатоциты
(продукция белков острой фазы), катаболический
эффект – приводит к кахексии
Интерферональфа (ИФНα)
Активирует макрофаги, клетки эндотелия, естественные
киллеры

24. Интерлейкин-1-бета: свойства

Клетка - мишень
Эффект
Макрофаги,
фибробласты,
остеобласты,
эпителий
Пролиферация, активация
Остеокласты
Усиление процессов реабсорбции в костях
Гепатоциты
Синтез белков острой фазы воспаления
Клетки
гипоталамуса
Синтез простагландинов и последующий
подъем температуры тела

25. Интерлейкин-1-бета: свойства

Клетка-мишень
Эффект
Т-лимфоциты
Пролиферация, дифференцировка,
синтез и секреция цитокинов,
повышение уровня экспрессии
рецепторов к ИЛ-2
В-лимфоциты
Пролиферация, дифференцировка
Нейтрофилы
Высвобождение из костного мозга,
хемотаксис, активация
Эндотелий
Активация экспрессии молекул адгезии

26. Биологический смысл действия цитокинов при системном воспалении

На уровне целостного
организма цитокины
осуществляют связь между
иммунной, нервной,
эндокринной, кроветворной и
другими системами
регуляции гомеостаза и
служат для их вовлечения в
организацию единой
защитной реакции.
Цитокины обеспечивают
«сигнал тревоги»,
означающий, что настало
время включить все резервы,
переключить энергетические
потоки и перестроить работу
всех систем для выполнения
одной, но важнейшей для
выживания задачи – борьбы
с внедрившимся патогеном.
Примером множественности эффектов провоспалительных цитокинов
в запуске системного воспаления может служить интерлейкин 1 бета

27.

INFα
IL-6
IL-12,IL-23
TNFα
IL-1β
IL-8
Синтез цитокинов
Регуляция
температуры,
поведения,
синтеза гормонов
Активация лимфоцитов
IL-1β
Экспрессия молекул
адгезии на эндотелиоцитах,
прокоагулянтная активность,
синтез цитокинов
Продукция белков
острой фазы воспаления
PG
Активация
кроветворения
LT
NO
Активация фагоцитоза
Активация iNOS и метаболизма
арахидоновой кислоты

28. IL-1 и TNF-

IL-1 и TNF-
Интерлейкин -1 – бета(IL-1)
и фактор некроза
опухолей –альфа (TNF-)
играют основную роль в
воспалительных ответах,
так как введение
рецепторного антагониста
интерлейкина 1(IL -1 ra) , а
также моноклональных
антител или растворимых
рецепторов TNF-
блокирует острые и
хронические
воспалительные ответы в
экспериментах на
животных.
.
Некоторые их таких
антагонистов и
моноклональных
антител уже
используются в
клинике – например,
при лечении сепсиса,
ревматоидного
артрита, системной
красной волчанки и
других заболеваний
человека.

29. Ростовые факторы

цитокин
ГМ-КСФ
(гранулоцитарно-макрофагальный
колониестимулирующий фактор)
М-КСФ
(Макрофаг- колониестимулирующий
фактор)
Г-КСФ
(Гранулоцит- колониестимулирующий
фактор)
эффект
стимулируют рост и
дифференцировку
клетокпредшественников
моноцитов и
полиморфноядерных лейкоцитов

30.

31.

РЕГУЛЯЦИЯ ПРИОБРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА
Цитокины – ростовые и дифференцировочные
факторы всех типов Т- и В-лимфоцитов
Главные функции: регуляция дифференцировки Т-хелперных клонов определение типов тканевого воспаления, Т-клеток эффекторов и классов антител
Тh1 – клеточный тип с участием макрофагов
и Т-лимфоцитов (гранулема

При туберкулезе; при саркоидозе, контактном дерматите, болезни Крона)
Тh2 – аллергический тип ответа с участием гистамина и простагландинов
Т h 17 – нейтрофильное воспаление
Tfn (фолликулярные Т хелперы)- гуморальный иммунный ответ
T reg –T h регуляторный (ограничение силы всех типов иммунного ответа и
воспаления)

Цитокины - это обширное семействе биологически активных пептидов, которые обладают гормоноподобным действием и обеспечивают взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, эндокринной и нервной систем.

В зависимос-ти от клеток-продуцентов различают интерлейкины, монокины и лимфокины. Совокупность цитокинов иммунной системы образует «каскад цитокинов». Анти-генная стимуляция приводит к секреции цитокинов «первого поколения» — фак-тора некроза опухоли α, интерлейкинов -1 β и — δ, которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина ИЛ-2, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, γ-интерферона (цитокинов второго поколения). В свою очередь цитокины второго поколения влияют на биосинтез ранних цитокинов. Такой принцип действия позволяет вовлекать в реакцию все возрастающее число клеток.

Основными продуцентами цитокинов являются Т-хелпер ы и макрофаги.

В процессе роста и дифференцировки клеток крови, а также развития им-мунною ответа происходит модуляция (индукция, усиление, ослабление) экс-прессии рецепторов, в результате чего меняется способность той или иной клетки отвечать на определенный цитокин. Модуляторами экспрессии рецеп-торов нередко служат цитокины, причем в некоторых случаях цитокин спосо-бен изменять экспрессию собственного рецептора.

Основные свойства цитокинов:

• синтезируются в процессе иммунного ответа ;
• регулируют процесс иммунною ответа;
• проявляют активность при очень низких концентрациях;
• являются факторами роста и дифференцировки клеток;
• способны выполнять несколько функций в широком круге тканей и кле-ток (плейотропный эффект);
• способны оказывать сходные биологические эффекты (феномен дубли-рования);
• могут продуцироваться самыми разнообразными клетками.

К провоспалительным цитокинам относятся ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, γ-ИФН, ФНО-α, а к антивоспалительным — ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13.

Сегодня выделяют такие классы цитокинов:

• интерлейкины (выполняющие многочисленные функции);
• интерфероны (ограничивают распространение внутриклеточных инфек-ций и оказывают иммунорегуляторный эффект);
• колониестимулирующие факторы (регулируют дифференцировку и деле-ние предшественников лейкоцитов);
• хемокины (репетируют миграцию клеток в очаг воспаления);
• факторы некроза опухоли (оказывают провоспалительный эффект и опо-средуют индукцию апоптоза скомпрометированных клеток);
• факторы роста (регулируют пролиферацию разнообразных клеток, что способствует заживлению ран и восполнению дефектов, причиненных воспалением).

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α

Гранулоцит-макрофаг колониестимулирующий фактор α (GM-CSF-α) наряду с ИЛ-3 относится к ранним полипотентным гемопоэтическим факторам. Под-держивает клональный рост костномозговых предшественников гранулоцитов-макрофагов. Клетками-мишенями GM-CSF служат также зрелые гранулоциты, моноциты, эозинофилы . Он стимулирует антимикробную и противоопухолевую активность нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов , индуцирует биосинтез ими некоторых цитокинов (ФНО- α, ИЛ-1, M-CSF). GM-CSF ингибирует ми-грацию нейтрофилов, способствуя их накоплению в зоне воспаления. Проду-центами GM-CSF являются стимулированные Т-лимфоцит ы, моноциты, фибро-бласты, эндотелиальные клетки.

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор

Гранулоцит-колониестимулирующий фактор (G-CSF) является более поздним гемопоэтическим фактором, чем GM-CSF. Стимулирует рост колоний почти исключительно гранулоцитов и активирует зрелые нейтрофилы . Секретируется макрофагами, фибробластами, клетками эндотелия и стромы костного мозга. Клиническое применение G-CSF направлено на восстановление числа нейтрофилов в крови при лейкопении.

Макрофаг-колониестимулирующий фактор

Макрофаг-колониестимулирующий фактор (M-CSF) стимулирует роет макро-фагальных колоний из костномозговых предшественников. Вызывает проли-ферацию и активирует зрелые макрофаги, индуцируя биосинтез ими ИЛ-1β, G-CSF, интерферонов, простагландинов, усиливая их цитотоксичность по от-ношению к инфицированным и опухолевым клеткам. Продуцентами цитоки-на являются фибробласты, эндотелиальные клетки и лимфоциты.

Эритропоэтин

Эритропоэтин является основным цитокином, регулирующим образование эритроцитов из незрелых костномозговых предшественников Основным орга-ном, в котором происходит образование эритропоэтина в процессе неонаталь-ного развития, является печень. В постнатальном периоде он продуцируется прежде всего ночками.

Хемокины — специализированные цитокины, вызывающие направленное движение лейкоцитов. У человека описано более 30 различных хемокинов.

Хемокины вырабатываются лейкоцитами, тромбоцитами, клетками эндоте-лия, эпителия, фибробластами и некоторыми другими клетками. Регуляцию продукции хемокинов осуществляют про- и противовоспалительные цитоки-ны. Хемокины классифицируют в зависимости от местоположения в молекуле первых двух цистеиновых остатков. При этом различают следующие разновид-ности молекул:

• α -хемокины — хемоаттрактанты нейтрофилов (ИЛ-8, ИЛ-10 и др.);
• β -хемокины — принимают участие в развитии затяжного воспаления (RANTES, MIP-1, -2, -3, -4);
• γ -хемокины — хемоаттрактанты CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов, а также естественных киллеров (лимфотактин);
• фракталкин — специфический для Т-лимфоцитов хемокин;
• хемокины липидной природы (в частности, тромбоцитактивирующий фактор).

Фактор некроза опухоли α (ФНО-α) является одним из центральных регу-ляторов врожденного иммунитета (наряду с ИЛ-1β, α/ β-ИФН). Проявляет множество биологических активностей, значительная часть которых анало-гична ИЛ-1β. Длительное пребывание ФНО-α в кровотоке приводит к исто-щению мышечной и жировой ткани (кахексии) и супрессии кроветворения. Многие биологические эффекты ФНО-α потенцируются γ-ИФН. Основны-ми клетками-продуцентами цитокина являются макрофаги, секретирующие его при стимуляции бактериальными продуктами, а также естественные кил-леры (ЕК).

Лимфотоксин

Лимфотоксин (ЛТ, ФНО-β) является одним из первых описанных цито-кинов. Спектры биологической активности ЛТ и ФНО-α идентичны. Цито-кин может играть роль в противоопухолевом, противовирусном иммунитете и иммунорегуляции. Клетками-продуцентами ЛТ являются активированные Т-лимфоциты. Материал с сайта

Трансформирующий фактор роста β (ТФР-β) является полифункциональным цитокином, секретируется Т-лимфоцитами на поздних стадиях акти-вации и оказывает супрессирующее действие на пролиферацию Т- и В-клеток. Может продуцироваться также макрофагами, тромбоцитами, клетками

Активация клеток зоны воспаления проявляется в том, что клетки начинают синтезировать и выделять множество цитокинов, оказывающих воздействие на близлежащие клетки и клетки отдаленных органов. Среди всех этих цитокинов есть те, которые способствуют (провоспалительные), и те, которые препятствуют развитию воспалительного процесса (противовоспалительные). Цитокины вызывают эффекты, сходные с проявлениями острых и хронических инфекционных заболеваний.

Провоспалительные цитокины

Секретировать провоспалительные цитокины способны 90% лимфоцитов (разновидность лейкоцитов), 60% макрофагов тканей (клеток, способных захватывать и переваривать бактерии). Стимуляторами выработки цитокинов являются возбудители инфекций и сами цитокины (или другие факторы воспаления).

Локальное выделение провоспалительных цитокинов вызывает формирование очага воспаления. При помощи специфических рецепторов провоспалительные цитокины связываются и вовлекают в процесс другие типы клеток: кожи, соединительной ткани, внутренней стенки сосудов, эпителиальные клетки. Все эти клетки также начинают продуцировать провоспалительные цитокины.

Важнейшими провоспалительными цитокинами являются ИЛ-1 (интерлейкин-1) и ФНО-альфа (фактор некроза опухолей-альфа). Они вызывают образование на внутренней оболочке стенки сосудов очагов адгезии (прилипания): сначала лейкоциты прилипают к эндотелию, а затем проникают через сосудистую стенку.

Эти провоспалительные цитокины стимулируют синтез и выделение лейкоцитами и эндотелиальными клетками других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8 и других) и тем самым активируют клетки на продукцию медиаторов воспаления (лейкотриенов, гистамина, простагландинов, оксида азота и других).

При проникновении в организм инфекции выработка и выделение ИЛ-1, ИЛ-8, ИЛ-6, ФНО-альфа начинается на месте внедрения микроорганизма (в клетках слизистой оболочки, кожи, региональных лимфоузлов) – то есть цитокины активируют местные защитные реакции.

Как ФНО-альфа, так и ИЛ-1, кроме местного действия, оказывают еще и системное: активируют иммунную систему, эндокринную, нервную и систему гемопоэза. Провоспалительные цитокины способны вызывать около 50 разных биологических эффектов. Их мишенями могут оказаться практически все ткани и органы.

Например, анемия при острых и хронических инфекционных заболеваниях является результатом воздействия на организм провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерферона-бета, интерферона-гамма, ФНО, неоптерина). Они подавляют разрастание эритроидного ростка, высвобождение железа из клеток макрофагов и угнетают выработку эритропоэтина в почках. Цитокины действуют очень эффективно и быстро.

Противовоспалительные цитокины

Контроль за действием провоспалительных цитокинов осуществляется противовоспалительными цитокинами, к которым относятся ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-10, ТФР-бета. Они не только могут подавлять синтез провоспалительных цитокинов, но и способствовать синтезу рецепторных антагонистов интерлейкинов (РАИЛ или RAIL).

Соотношение между противовоспалительными и провоспалительными цитокинами – важный момент в регуляции возникновения и развития воспалительного процесса. От этого баланса зависит и течение болезни, и исход ее. Именно цитокины стимулируют выработку факторов свертываемости крови в клетках эндотелия сосудов, продукцию хондролитических ферментов, способствуют образованию рубцовой ткани.

Цитокины и иммунный ответ

Все клетки в иммунной системе имеют определенные четкие функции. Согласованное взаимодействие их осуществляют цитокины – регуляторы иммунных реакций. Именно они обеспечивают обмен информацией между клетками иммунной системы и координацию их действий.

Набор и количество цитокинов – это матрица сигналов (часто меняющихся), которые воздействуют на рецепторы клеток. Сложный характер этих сигналов объясняется тем, что каждый цитокин может подавлять или активировать несколько процессов (в том числе синтез свой или других цитокинов), образование рецепторов на поверхности клеток.

Цитокины обеспечивают взаимосвязь в пределах иммунной системы между специфическим иммунитетом и неспецифической защитной реакцией организма, между гуморальным и клеточным иммунитетом. Именно цитокины осуществляют связь между фагоцитами (обеспечивающими клеточный иммунитет) и лимфоцитами (клетками гуморального иммунитета), а также между разными по своей функции лимфоцитами.

Посредством цитокинов Т-хелперы (лимфоциты, "распознающие" чужеродные белки микроорганизмов) передают команду Т-киллерам (клеткам, уничтожающим чужеродный белок). Точно также с помощью цитокинов Т-супрессоры (разновидность лимфоцитов) контролируют функцию Т-киллеров и передают им информацию о прекращении уничтожения клеток.

Если такая связь нарушится, то гибель клеток (уже собственных для организма, а не чужеродных) будет продолжаться. Именно так развиваются аутоиммунные заболевания: синтез ИЛ-12 не контролируется, клеточно-опосредованный иммунный ответ будет чрезмерно активным.

Течение и исход инфекционного заболевания зависит от способности его возбудителя (или его компонентов) вызывать синтез цитокина ИЛ-12. К примеру, разновидность грибов Candida albicans может вызывать синтез ИЛ-12, который способствует развитию эффективной клеточной защиты от этого возбудителя. Лейшмания подавляет синтез ИЛ-12 – развивается хроническая инфекция. ВИЧ подавляет синтез ИЛ-12, и это приводит к дефектам клеточного иммунитета при СПИДе.

Цитокины регулируют и специфический иммунный ответ организма на внедрение возбудителя. Если местные защитные реакции оказались несостоятельными, то цитокины действуют на системном уровне, то есть оказывают влияние на все системы и органы, которые участвуют в поддержании гомеостаза.

При их воздействии на ЦНС меняется весь комплекс поведенческих реакций, происходит изменение синтеза большинства гормонов, синтеза белков и состава плазмы. Но все происходящие изменения не имеют случайного характера: они либо необходимы для повышения защитных реакций, либо способствуют переключению энергии организма на борьбу с патогенным воздействием.

Именно цитокины, осуществляя связь между эндокринной, нервной, кроветворной и иммунной системами, вовлекают все эти системы в формирование комплексной защитной реакции организма на внедрение болезнетворного агента.

Макрофаг поглощает бактерии и выделяет цитокины (трехмерная модель) - видео

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

Анализ на полиморфизм генов цитокинов является генетическим исследованием на молекулярном уровне. Такие исследования представляют широкий объем информации, позволяющий выявить наличие у обследуемого лица полиморфных генов (провоспалительные варианты), спрогнозировать предрасположенность к различным заболеваниям, разработать программу профилактики таких заболеваний для данного конкретного человека и т.д.

В отличие от единичных (спорадических) мутаций полиморфные гены обнаруживаются примерно у 10% населения. Носители таких полиморфных генов имеют повышенную активность иммунной системы при оперативных вмешательствах, инфекционных заболеваниях, механических воздействиях на ткани. В иммунограмме таких лиц часто выявляется высокая концентрация цитотоксических клеток (клеток-киллеров). У таких пациентов чаще возникают септические, гнойные осложнения заболеваний.

Но в некоторых ситуациях такая повышенная активность иммунной системы может мешать: например, при экстракорпоральном оплодотворении и подсадке зародыша. А сочетание провоспалительных генов интерлейкина-1 или ИЛ-1 (IL-1), рецепторного антагониста интерлейкина-1 (RAIL-1), туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа) является предрасполагающим фактором для невынашивания при беременности. Если при обследовании обнаруживается наличие провоспалительных генов цитокинов, то требуется специальная подготовка к беременности или к ЭКО (экстракорпоральному оплодотворению).

Анализ на цитокиновый профиль включает обнаружение 4 полиморфных вариантов генов:

• 
  интерлейкина 1-бета (IL-бета);
• 
  рецепторного антагониста интерлейкина -1 (ILRA-1);
• 
  интерлейкина-4 (IL-4);
• 
  туморонекротического фактора-альфа (TNF-альфа).

Для сдачи анализа не требуется специальная подготовка. Материалом для исследования служит соскоб со слизистой щеки.

Современные исследования показали, что при привычном невынашивании беременности в организме женщин часто обнаруживаются генетические факторы тромбофилии (склонности к тромбообразованию). Эти гены могут приводить не только к невынашиванию, но и к плацентарной недостаточности, задержке роста плода, позднему токсикозу.

В некоторых случаях полиморфизм генов тромбофилии у плода более выражен , чем у матери, так как плод получает также и гены от отца. Мутации гена протромбина приводят практически к стопроцентной внутриутробной гибели плода. Поэтому особо сложные случаи невынашивания требуют обследования и мужа.

Иммунологическое обследование мужа поможет не только определить прогноз беременности, но и выявит факторы риска для его здоровья и возможность использования мер профилактики. В случае выявления факторов риска у матери целесообразно провести затем и обследование ребенка – это поможет разработать индивидуальную программу профилактики заболеваний у ребенка.

При бесплодии целесообразно выявить все известные в настоящее время факторы, которые могут приводить к нему. Полное генетическое исследование полиморфизма генов включает 11 показателей. Обследование может помочь выявить предрасположенность к нарушениям функции плаценты, повышению артериального давления, преэклампсии. Точная диагностика причин бесплодия позволит провести необходимое лечение и даст возможность сохранить беременность.

Расширенная гемостазиограмма может дать информацию не только для акушерской практики. С помощью исследования полиморфизма генов можно выявить генетические факторы предрасположенности к развитию атеросклероза, ишемической болезни сердца, спрогнозировать ее течение и вероятность развития инфаркта миокарда. Даже вероятность внезапной смерти можно просчитать с помощью генетического исследования .

Изучено также влияние полиморфизма генов на темпы развития фиброза у пациентов с хроническим гепатитом С, что может быть использовано при прогнозировании течения и исхода хронического гепатита.

Молекулярно-генетические исследования многофакторных заболеваний помогают не только в создании индивидуального прогноза по состоянию здоровья и мер профилактики, но и в разработке новых лечебных методов с применением антицитокиновых и цитокиновых лекарственных средств.

Цитокинотерапия

Лечение опухолевых заболеваний

Цитокинотерапия может применяться при любой (даже IV) стадии злокачественного заболевания, при наличии тяжелой сопутствующей патологии (печеночно-почечной или сердечно-сосудистой недостаточности). Цитокины избирательно уничтожают только клетки злокачественной опухоли и не затрагивают здоровые. Цитокинотерапия может использоваться как самостоятельный метод лечения или входить в состав комплексной терапии.

Иммунологические исследования у онкологических больных показали, что большинство злокачественных заболеваний сопровождаются нарушениями иммунологического ответа. Степень подавления его зависит от размеров опухоли и проводимого лечения (лучевой терапии и химиотерапии). Получены данные о биологических эффектах цитокинов (интерлейкина-2, интерферонов, туморонекротического фактора и других).

Цитокинотерапия применяется в онкологии несколько десятилетий. Но раньше использовались в основном интерлейкин-2 (IL-2) и интерферон-альфа (IFN-альфа) – эффективные только при меланоме кожи и раке почки. В последние годы созданы новые препараты, расширились показания для их эффективного применения.

Один из препаратов цитокинов – фактор некроза опухоли (ФНО-альфа) – действует через рецепторы, находящиеся на злокачественной клетке. Этот цитокин вырабатывается в организме человека моноцитами и макрофагами. При взаимодействии с рецепторами злокачественной клетки цитокин запускает программу гибели этой клетки.

ФНО-альфа начали применять в онкологической практике в США и в Европе еще в 80-е годы. Используется он и в настоящее время. Но высокая токсичность препарата ограничивает его применение только теми случаями, когда есть возможность изолировать орган с опухолевым процессом от общего кровотока (почки, конечность). Лекарственный препарат в этом случае циркулирует с помощью аппарата искусственного кровообращения только в пораженном органе, и не попадает в общий кровоток .

В России в 1990 г. создан препарат Рефнот (ФНО-Т) вследствие слияния генов Тимозина-альфа и Фактора некроза опухолей. Он в 100 раз менее токсичен, чем ФНО, прошел клинические испытания и с 2009 г. разрешен к применению в лечении различных видов и локализаций злокачественных опухолей.

Учитывая снижение токсичности препарата, он может вводиться внутримышечно или подкожно. Препарат оказывает действие и на первичный очаг опухоли, и на метастазы (в том числе отдаленные) в отличие от препарата ФНО-альфа, который мог оказать действие только на первичный очаг.

Другой перспективный лекарственный препарат из числа цитокинов – Интерферон-гамма (ИФН-гамма). На его основе в 1990 г. создан в России препарат Ингарон. Он оказывает прямое действие на клетки опухоли или запускает программу апоптоза (клетка сама программирует и выполняет свою гибель), повышает эффективность иммунных клеток.

Препарат также прошел клинические испытания и с 2005 г. разрешен к применению в лечении злокачественных опухолей . Препарат активирует те рецепторы на злокачественной клетке, с которыми затем взаимодействует Рефнот. Поэтому чаще всего цитокинотерапию Рефнотом сочетают с применением Ингарона.

Способ введения этих препаратов (внутримышечный или подкожный) позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Противопоказана цитокинотерапия только при беременности и аутоиммунных заболеваниях. Кроме прямого воздействия на злокачественную клетку, Ингарон и Рефнот оказывают опосредованное действие – активируют собственные клетки иммунной системы (Т-лимфоциты и фагоциты), повышают общий иммунитет.

К сожалению, эффективность цитокинотерапии составляет только 30-60%, в зависимости от стадии и локализации опухоли, вида злокачественного новообразования, распространенности процесса, общего состояния больного. Чем выше стадия заболевания, тем менее выражен эффект лечения.

Но даже при наличии множественных и отдаленных метастазов и невозможности проведения химиотерапии (из-за тяжести общего состояния больного) отмечаются положительные результаты в виде улучшения общего самочувствия и приостановления дальнейшего развития заболевания.

Основные направления действий современных препаратов-цитокинов:

• 
  непосредственное воздействие на клетки самой опухоли и метастазов;
• 
  усиление противоопухолевого эффекта химиотерапии;
• 
  профилактика метастазов и рецидивов опухоли;
• 
  снижение побочных реакций химиотерапии путем угнетения кроветворения и иммуносупрессии;
• 
  лечение и профилактика инфекционных осложнений в процессе лечения.

Возможные варианты результатов применения цитокинотерапии:

• 
  полное исчезновение опухоли или уменьшение ее размеров (вследствие запуска апоптоза – запрограммированной гибели клеток опухоли);
• 
  стабилизация процесса или частичный регресс опухоли (при запуске ареста клеточного цикла в опухолевых клетках);
• 
  отсутствие эффекта – продолжается рост и метастазирование опухоли (при нечувствительности опухолевых клеток к препарату вследствие мутаций).

Из вышесказанного видно, что клинический результат применения цитокинотерапии зависит от характеристик опухолевых клеток у самого пациента . Для оценки эффективности применения цитокинов проводят 1-2 курса лечения и оценивают динамику процесса с помощью различных инструментальных методов обследования.

Возможность применения цитокинотерапии не означает отказ от других методов лечения (оперативного вмешательства, химиотерапии или лучевой терапии). Каждый из них имеет свои преимущества воздействия на опухоль. Следует использовать все показанные и доступные методы лечения в каждом конкретном случае.

Цитокины значительно облегчают переносимость лучевой и химиотерапии, предотвращают возникновение нейтропении (снижения числа лейкоцитов) и развитие инфекций в процессе химиолучевой терапии. Помимо этого, Рефнот повышает эффективность большинства химиопрепаратов. Применение его в сочетании с Ингароном за неделю до начала химиотерапии и продолжение применения цитокина после курса химиотерапии защитит от инфекций или вылечит их без антибиотиков.

Схема цитокинотерапии назначается каждому больному индивидуально. Оба препарата практически не проявляют токсичности (в отличие от химиопрепаратов), не имеют побочных реакций и хорошо переносятся пациентами, не оказывают угнетающего действия на кроветворение, повышают противоопухолевый специфический иммунитет.

Лечение шизофрении

Исследованиями установлено, что цитокины участвуют в психонейроиммунных реакциях и обеспечивают сопряженную работу нервной и иммунной систем. Баланс цитокинов регулирует процесс регенерации дефектных или поврежденных нейронов. На этом основано применение новых способов лечения шизофрении – цитокинотерапии: применение иммунотропных цитокиносодержащих лекарственных средств.

Одним из способов является использование анти-ФНО-альфа и анти-ИФН-гамма антител (антител против фактора некроза опухолей-альфа и интерферона-гамма). Препарат вводят внутримышечно в течение 5 дней по 2 р. в день.

Существует также методика применения композиционного раствора цитокинов. Его вводят в виде ингаляций с помощью небулайзера по 10 мл на 1 введение. В зависимости от состояния пациента препарат вводят каждые 8 ч. в первые 3-5 дней, затем в течение 5-10 дней – по 1-2 р./сутки и последующим снижением дозы до 1 р. в 3 суток на протяжении длительного времени (до 3 месяцев) при полной отмене психотропных препаратов.

Интраназальное применение раствора цитокинов (содержащего ИЛ-2, ИЛ-3, ГМ-КСФ, ИЛ-1бета, ИФН-гамма, ФНО-альфа, эритропоэтин) способствует повышению эффективности лечения пациентов с шизофренией (в том числе при первом приступе болезни), более длительной и стойкой ремиссии. Эти методы применяются в клиниках Израиля и в России.

Подробнее о шизофрении