Гонадотропный рилизинг гормон. Фармакологическая группа — Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов. Лечение эндометриоза препаратами-агонистами гонадотропин-релизинг-гормона

Для цитирования: Тихомиров А.Л. Агонисты гонадотропных релизинг–гормонов в лечении миомы матки // РМЖ. Мать и дитя. 2010. №4. С. 188

Согласно современным представлениям миома матки - это моноклональный гормончувствительный пролиферат, состоящий из фенотипически измененных гладкомышечных клеток миометрия.

Моноклональная характеристика миомы матки позволила опровергнуть теорию о том, что миома матки развивается вследствие системных гормональных изменений, обозначив это образование, как локальную патологию миометрия.
Существуют две теории происхождения клет-ки-предшественника миомы матки: одна подразумевает появление дефекта клетки во время онтогенетического развития матки, вследствие длительного нестабильного периода формирования эмбриональных гладкомышечных клеток , вторая - предполагает возможность повреждения клетки в зрелой матке . Тот факт что, согласно патологоанатомическим исследованиям распространенность миомы матки достигает 85% , позволяет считать вторую теорию происхождения клет-ки-предшественника более очевидной.
Формирование «зачатка роста» миоматозного узла вероятнее всего происходит следующим образом. Во время каждого овуляторного менструального цикла во время первой фазы под действием эстрогенов на поверхности клеток миометрия накапливаются рецепторы к половым гормонам и различным факторам роста (EGF, TGF бета, bFGF и др.) . После овуляции под воздействием прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит процесс гиперплазии миометрия. Прогестерон оказывает как прямое воздействие на клетки миометрия, связываясь со своими специфическими рецепторами, так и опосредованное, за счет экспрессии различных факторов роста . Гипер-плазия миометрия происходит равномерно, это, в частности, реализуется за счет сбалансированной экспрессии двух типов рецепторов прогестерона (А и В). А-тип рецепторов является блокирующим, а В-тип эффекторным. Равномерное распределение этих рецепторов обеспечивает равномерное увеличение ткани миометрия .
В случае ненаступления беременности концентрация прогестерона в крови падает и в ткани миометрия активизируется процесс апоптоза, за счет которого происходит элиминация избыточных гладкомышечных клеток. Именно благодаря этому механизму матка не увеличивается в размере от цикла к циклу.
Можно предполагать, что в ходе многократно повторяющихся циклов гиперплазии миометрия, сменяющихся апоптозом, происходит накопление гладкомышечных клеток, в которых нарушается процесс апоптоза, и эти пролиферирующие клетки подвергаются воздействию различных повреждающих факторов. Повреждающим фактором могут выступать ишемия, обусловленная спазмом спиральных артерий во время менструации, воспалительный процесс, травматическое воздействие вследствие медицинских манипуляций или очаг эндометриоза.
С каждым менструальным циклом количество поврежденных клеток накапливается, но судьба их может быть различной. Часть клеток рано или поздно элиминируется из миометрия, из других начинают формироваться «зачатки» миоматозных узлов с различным потенциалом к росту. «Активный зачаток роста» на первых стадиях развивается за счет физиологического колебания гормонов во время менструального цикла. В дальнейшем образовавшаяся кооперация клеток активизирует аутокринно-паракринные механизмы, обус-ловленные факторами роста, формирует локальные автономные механизмы поддержания роста (локальная продукция эстрогенов из андрогенов и образование соединительной ткани ), и в результате значение физиологических концентраций половых гормонов для формирования миоматозного узла перестает быть основным.
Исходя из данных генетического анализа миоматозных узлов пролиферативная активность миомы матки обусловлена дисрегуляцией генов высокоподвижных групп протеинов (HMGIC и HMGIY) , расположенных в хромосомах 12 и 6 соответственно, то есть в локусах наиболее распространенных хромосомных дисрегуляций, характерных для этого образования. Продуктом экспрессии генов HMGIY и HMGIC являются белки, отнесенные к различным семействам группы высокоподвижных белков (high mobility group proteins), которые являются хроматин-ассоциированными негистонными белками . Эти белки играют важную роль в регуляции структуры и функции хроматина. Помимо этого, они ответственны за правильность трехмерной конфигурации комплекса ДНК с белком, то есть участвуют в таких клеточных процессах, как транскрипция ДНК. Абер-рантная экспрессия HMGIC и HMGIY белков чаще всего характеризует злокачественный процесс . Дисрегу-ляция этих белков вследствие хромосомных перестроек наиболее часто выявляется в различных доброкачественных мезенхимальных образованиях, таких как липома, легочная гамартома, полип эндометрия, а также и в лейомиоме . Эти белки экспрессируются практически во всех органах и тканях во время онтогенеза (надпочечники, аорта, кости, мозг, сердце, кишечник, почка, легкое, печень, мышцы, яичники, плацента, кожа, селезенка, желудок, яички и матка), в то время как во взрослом организме экспрессия этих белков выявлена только в легких и почках . Помимо этого, HMG белки экспрессируются при выращивании
in vitro клеточных культур вышеуказанных тканей . Подобный характер экспрессии HMGIC и HMGIY белков указывает на их участие в быстром росте эмбриональных тканей и тканей в культуре.
Моноклональный пролиферат гладкомышечных клеток миометрия, в которых за счет дисрегуляции HMG генов активизирована программа клональной пролиферации ткани, на фоне нормального гормонального фона увеличивается в размерах, в то время как клетки неизмененного миометрия находятся в состоянии относительного покоя.
Значение гормонального фона для роста миоматозного узла до определенного этапа критично. С увеличением его размера формирование аутокринно-паракринной регуляции роста и становление локальных автономных механизмов делает рост миомы относительно независимым.
Изучение системы взаимодействия гипоталамуса, гипофиза и яичников способствовало расширению представлений об этиологии и патогенезе ряда гинекологических заболеваний. Стало очевидным, что для их коррекции необходима возможность экзогенного введения различных гормонов, определяющих функционирование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС). Основными ее регуляторами являются гонадотропные релизинг-гормоны (ГнРГ). В начале 80-х годов прошедшего столетия удалось синтезировать их химические аналоги, этот факт был расценен, как одно из революционных свершений в медицине. Действи-тельно, появление лекарственной возможности «корректировать» работу ГГЯС и устранять воздействие половых гормонов на основные мишени позволяет рассматривать применение аналогов ГнРГ в качестве истинно патогенетической терапии, в частности, таких распространенных гинекологических нозологий, как миома матки и эндометриоз.
Как известно, механизм действия агонистов ГнРГ (ГнРГа) заключается в следующем: после связывания ГнРГ с рецепторами на поверхности гонадотропных клеток происходит интенсивное высвобождение ЛГ и ФСГ. Вместе с тем продолжительное воздействие ГнРГа на гипофиз в течение нескольких часов приводит к утрате чувствительности гонадотропных клеток и быстрому уменьшению интенсивности секреции и биосинтеза гонадотропинов, особенно ЛГ. В таком десентизированном состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие высоких доз агонистов на гипофиз.
Это приводит к прогрессивному падению концентрации эстрогенов до уровня, наблюдаемого в менопаузе. Уровни тестостерона, андростендиона и пролактина снижаются параллельно уменьшению концентрации ЛГ. После отмены препарата в крови постепенно начинается подъем концентрации ФСГ и эстрадиола, однако уровень ЛГ остается подавленным еще в течение 4 недель.
Аналоги гонадотропин-релизинг гормона, способные вызвать обратимое гипогонадотропное/гипогонадное состояние, давно используются с целью лечения миомы матки. Множество исследований показали, что ГнРГа терапия может уменьшить размер и привести к инволюции миомы матки. Было высказано предположение, что уменьшение размеров миомы связано с гипогонадным состоянием, вызванным ГнРГ агонистами. Однако различные миоматозные узлы в одной матке в связи с их доказанной моноклональностью имеют различную чувствительность к терапии ГнРГа. Уменьшение размеров миомы вызвано не только гипоэстрогенным состоянием, но и другими дополнительными факторами.
Одним из альтернативных механизмов действия ГнРГа может быть прямой эффект ГнРГа на клетки лейомиомы.
МРНК рецептора ГнРГ, как и самого ГнРГ, транскрибируются как в нормальном миометрии, так и в ткани лейомиомы . Выращивание в культуре эксплантов нормального миометрия и лейомиомы выявило, что экспланты нормального миометрия растут в виде hills and valleys, в то время как экспланты лейомиомы образуют агрегаты ball-like. Анализ in vitro показал, что ГнРГа могут вызывать значительные морфологические изменения в структуре шаровидных агрегатов лейомиомы, но в то же время не оказывают никакого воздействия на экспланты нормального миометрия. При оценке характера воздействия ГнРГа на экспрессию продуктов генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклин D1, циклин Е, p33cdk2 и p34cdk4, было выявлено, что ГнРГа оказывают дозозависимый двухфазный эффект на экспрессию циклина E и p33cdk2 в культуре ткани из лейомиомы (2).
С помощью ФИТЦ меченных ГнРГ было показано, что ГнРГ непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной гладкомышечных клеток миометрия и миомы, взаимодействуя со своим специфичным рецептором.
ГнРГ гипоталамического происхождения довольно быстро разрушается в гипофизе и присутствует в довольно низкой концентрации в периферическом кровотоке. Поэтому маловероятно, что гипоталамус является основным источником ГнРГ, воздействующим на рост лейомиомы в матке. Таким образом, наличие в миометрии и в миоме как мРНК рецептора ГнРГ, так и мРНК ГнРГ позволяет предполагать, что ГнРГ или ГнРГ-подобные пептиды вовлечены в аутокринную и/или паракринную регуляцию пролиферации миометрия и лейомиомы in vivo.
Так, гладкомышечные клетки, культивированные из миометрия и лейомиомы, экспрессируют мРНК ГнРГ рецептора и ГнРГ. Их обработка ГнРГа приводит к морфологическим изменениям в шаровидных агрегатах, полученных при выращивании in vitro экспланта лейомиомы, а также к изменениям в экспрессии генов, ассоциированных с фазой G1 клеточного цикла. В миометрии эти изменения отсутствуют. Эти результаты предполагают, что ГнРГа может воздействовать на клетки лейомиомы через свои мембранные рецепторы, что приводит к уменьшению экспрессии генов циклина Е и p33cdk2.
ГнРГ-агонисты также оказывают существенный эффект на экстрацеллюлярный матрикс миомы, который играет важную роль в ее росте и регрессии. Ремоделирование ткани, включающее перестройку экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), регулируется совместным действием матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИММП). Было показано, что лейомиома экспрессирует мРНК как ММП, так и ТИММП и их экспрессия обратно пропорционально изменяется во время роста миомы и во время регрессии, индуцированной ГнРГ агонистами . Обус-ловленная ГнРГа регрессия миомы сопровождается увеличением экспрессии ММП с сопутствующим уменьшением экспрессии ТИММП-1, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации ЭЦМ.
В результате исследования эффекта терапии ГнРГа на миому матки не обнаруживается значительных различий в гистологической картине миоматозных узлов пролеченных и нелеченных больных, в то время как иммуногистохимические исследования выявляют зна-чительное снижение клеточного пролиферативного индекса (на 85%) под воздействием агонистов, а индекс метки ингибитора апоптоза bcl-2 не имеет значительных различий среди сравниваемых групп больных. Таким образом, терапия ГнРГ-агонистами приводит к значительному снижению количества клеток в клеточном цикле. Также отмечается значительное уменьшение экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона .
Результат консервативной терапии миомы может оказаться недостаточным при наличии у больной больших миоматозных узлов. В таких случаях избежать хирургического вмешательства невозможно, тем не менее применение ГнРГ-агонистов у оперированных больных также значительно улучшает конечные результаты лечения. Это обусловлено способностью ГнРГ-агонистов уменьшать выраженность спаечного процесса за счет снижения активности образования тромбина, фибрина, ингибитора активатора плазминогена на 25%, уровня продуктов деградации фибрина на 35%, а также снижения иммунной активности NK-клеток и тем самым уменьшения воспалительного ответа организма . Однако длительность операции значительно возрастает у тех пациенток, у которых миоматозный узел после терапии ГнРГ-агонистами приобретал при предоперационном ультразвуковом исследовании выраженную гипоэхогенность вследствие значительного размягчения ткани миомы, что усложняло выделение такого узла из матки. С другой стороны, назначение ГнРГ-агонистов после консервативной миомэктомии позволяет подавить микроскопические регенерационные зачатки миомы в миометрии и тем самым снизить существующий уровень рецидивирования заболевания, а также использовать прямое антипролиферативное и проапоптическое свойство ГнРГ-агонистов на возможные скрытые очаги эндометриоза (внутреннего и наружного).
В настоящий момент специалистам в области гинекологии доступен широкий спектр различных форм а-ГнРГ, одним из которых является Диферелин®. Проведенные нами в течение последних лет клинические наблюдения применения Диферелина у 46 пациенток в возрасте от 32 до 52 лет показали высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов при адекватном назначении препарата.
Первоначальный размер матки больных, включенных в исследование, не превышал 10 недель беременности, а диаметр доминантных узлов не превышал 3 см. В среднем за 3 месяца консервативной терапии Диферелином размеры матки уменьшились до 5-6 недель, а миоматозные узлы уменьшились на 30-80%. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату.
Таким образом, Диферелин® является эффективным препаратом для комплексного консервативного лечения миомы матки малых размеров. Особенно важно его применение при сочетанных гинекологических патологиях: миома матки, эндометриоз и гиперплазии эндометрия. Это обусловлено тем, что во многом лечение миомы матки, эндометриоза и гиперпластических процессов эндометрия осуществляется фактически с использованием одних и тех же лечебных подходов. Диферелин® применяется также в послеоперационном противорецидивном лечении этих заболеваний . При этом при применении Диферелин®а отсутствуют прогестагенные и андрогенные побочные эффекты, негативный эффект в отношении липидного профиля. Он может применяться при сопутствующих заболеваниях: фиброзно-кистозной мастопатии, гиперкоагуляции, поликистозном овариальном синдроме, дислипидемиях. Диферелин® значительно лучше переносится, чем антигонадотропины, что способствует большей приверженности пациентов лечению , и на современном этапе является препаратом патогенетической терапии доброкачественных гиперплазий матки и эндометриоза всех локализаций.

Литература
1. Kobayashi Y, Zhai YL, Iinuma M, Horiuchi A, Nikaido T, Fujii S. Effects of a GnRh analogue on human smooth muscle cells cultured from normal myometrial and from uterine leiomyomal tissues. Mol Hum Reprod 1997 Feb 3:2 91 - 9
2. Q Dou, RW Tarnuzzer, RS Williams, GS Schultz, N Chegini Differential expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in leiomyomata: a mechanism for gonadotrophin releasing hormone agonist-induced tumour regression Mol Hum Reprod 3:11 1997 Nov
3. Vu K, Greenspan DL, Wu TC, Zacur HA, Kurman RJ Cellular proliferation, estrogen receptor, progesterone receptor, and bcl-2 expression in GnRH agonist-treated uterine leiomyomas Hum Pathol 1998 Apr 29:4 359-63
4. Shindler AE Gonadotropin-releasing agonist for prevention of postoperative adhesions: an оverview Gynecol Endocrinol 2004 19 51-55.
5. Rein MS. Advances in uterine leiomyoma research: the progesterone hypothesis. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:791-3.
6. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
7. Wang S, Su Q, Zhu S, et al. Clonality of multiple uterine leiomyomas. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi 2002;31(2):107-11.
8. Fujii S. . Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992;44(8):994-9.
9. Tiltman AJ. Smooth muscle neoplasms of the uterus. Curr Opin Obstet Gynecol 1997;9(1):48-51.
10. Тихомиров А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки. Дисс. д.м.н., Москва, 1998.
11. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000;65(10-11):585-92.
12. Maruo T, Matsuo H, Shimomura Y, et al. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma. Steroids 2003;68(10-13):817-24.
13. Maruo T, Ohara N, Wang J, Matsuo H. Sex steroidal regulation of uterine leiomyoma growth and apoptosis. Hum Reprod Update 2004;10(3):207-20.
14. Massart F, Becherini L, Marini F, et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas. Med Sci Monit 2003;9(1):BR25-30.
15. Wu X, Wang H, Englund K, et al. Expression of progesterone receptors A and B and insulin-like growth factor-I in human myometrium and fibroids after treatment with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Fertil Steril 2002;78(5):985-93.
16. Bulun SE, Simpson ER, Word RA. Expression of the CYP19 gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissues and cells in culture. J Clin Endocrinol Metab 1994;78(3):736-43.
17. Kikkawa F, Nawa A, Oguchi H, et al. Positive correlation between cytochrome P450 2E1 mRNA level and serum estradiol level in human uterine endometrium. Oncology 1994;51(1):52-8.
18. Hennig Y, Rogalla P, Wanschura S, et al. HMGIC expressed in a uterine leiomyoma with a deletion of the long arm of chromosome 7 along with a 12q14-15 rearrangement but not in tumors showing del(7) as the sole cytogenetic abnormality. Cancer Genet Cytogenet 1997;96(2):129-33.
19. Higashijima T, Kataoka A, Nishida T, Yakushiji M. Gonadotropin-releasing hormone agonist therapy induces apoptosis in uterine leiomyoma. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996;68(1-2):169-73.
20. Hisaoka M, Sheng WQ, Tanaka A, Hashimoto H. HMGIC alterations in smooth muscle tumors of soft tissues and other sites. Cancer Genet Cytogenet 2002;138(1):50-5.
21. Tallini G, Dal Cin P. HMGI(Y) and HMGI-C dysregulation: a common occurrence in human tumors. Adv Anat Pathol 1999;6(5):237-46.
22. Gattas GJ, Quade BJ, Nowak RA, Morton CC. HMGIC expression in human adult and fetal tissues and in uterine leiomyomata. Genes Chromosomes Cancer 1999;25(4):316-22.
23. Andersen J. Growth factors and cytokines in uterine leiomyomas. Semin Reprod Endocrinol 1996;14(3):269-82.
24 Dixon D, He H, Haseman JK. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium. Environ Health Perspect 2000;108 Suppl 5:795-802.
25. Koutsilieris M, Elmeliani D, Frenette G, Maheux R. Leiomyoma-derived growth factors for smooth muscle cells. In Vivo 1992;6(6):579-85.
26. Current reproductive endocrinology.Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. Vol. 27, Sep 2000, №3, p.641 - 651.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ, гонадотропин-рилизинг-фактор, гонадолиберин, гонадорелин) – это биологически активное вещество, по химическому строению являющееся полипептидом (декапептидом), которое продуцируется гипоталамусом.

Функции и роль гонадолиберина в организме

Рилизинг-гормоны представляют собой класс биологически активных веществ, которые вырабатываются гипоталамусом и влияют на функции щитовидной железы, яичников, яичек, молочной железы, гипофиза, надпочечников. Общим свойством всех рилизинг-гормонов является реализация их действия через стимуляцию выработки и секреции в кровь тех или иных биологически активных веществ гипофиза. Рилизинг-факторы имеют влияние на клетки передней доли гипофиза, которая вырабатывает ряд гормонов (тиреотропный, соматотропный, адренокортикотропный и др.).

Представителями класса рилизинг-гормонов гипоталамуса, помимо гонадолиберина, также являются:

• соматотропин-рилизинг-фактор;
• тиреотропин-рилизинг-фактор;
• кортикотропин-рилизинг-фактор и пр.

Гонадолиберин принимает участие в регуляции работы репродуктивной системы человека. Данное вещество стимулирует продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормона, при этом в большей степени он оказывает воздействие на выработку лютеинизирующего гормона. ЛГ и ФСГ принадлежат к гонадотропинам (гонадотропным гормонам), которые регулируют работу половых желез, выделяются передней долей гипофиза и плацентой. ЛГ в организме женщин стимулирует выработку эстрогенов (женских половых гормонов) яичниками, а в организме мужчин – тестостерона, главного андрогена (мужского полового гормона). ФСГ стимулирует развитие фолликулов в яичниках и продукцию эстрогенов, а также запускает процесс сперматогенеза у женщин и мужчин соответственно.

Выработка

Выработка гонадолиберина происходит не постоянно, а с определенными интервалами:

• у мужчин – каждые 90 минут;
• у женщин – через каждые 15 минут в фолликулиновой, каждые 45 минут в лютеиновой фазе менструального цикла и в период беременности.

Подобный ритм обеспечивает нормальное соотношение половых гормонов, на синтез которых он влияет, что особенно важно для женского организма.

Стимулируют секрецию гонадолиберина катехоламины, вырабатываемые надпочечниками:

• адреналин;
• норадреналин;
• дофамин.

Тормозит секрецию:

• серотонин;
• нервное перенапряжение;
• постоянное недосыпание.

Частая или непрерывная секреция приводит к потере рецепторами чувствительности и развитию ряда патологических состояний, например, к нарушению менструального цикла. Снижение секреции наблюдается реже, это может приводить к аменорее, отсутствию овуляции.

Использование гонадолиберина в медицине

Лекарственные средства на основе гонадолиберина назначаются при наличии у пациента нарушений со стороны репродуктивной системы, например, бесплодии, при его лечении методом искусственного оплодотворения и в ряде других случаев.

Введение экзогенного гонадолиберина в режиме постоянной внутривенной капельной инфузии или его длительно действующих синтетических аналогов приводит к кратковременному увеличению выработки гонадотропинов, после чего происходит угнетение функции половых желез и гонадотропной функции гипофиза. Однако при введении экзогенного гонадолиберина посредством помпы, которая имитирует ритм естественной пульсации выработки данного вещества, происходит продолжительная и стойкая стимуляция гонадотропной функции гипофиза. При правильном режиме такой помпы у женщин наблюдается обеспечение секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, которая соответствует фазам менструального цикла, а у мужчин – соотношению гонадотропинов, характерному для их пола.

Препараты гонадолиберина выпускаются в различных формах:

• растворы для внутримышечных и подкожных инъекций;
• назальный спрей;
• подкожные капсулы (капсулы депо).

При наличии у пациента доброкачественных и злокачественных новообразований и некоторых других заболеваний также могут назначаться препараты ГнРГ (к примеру, при опухолях молочной железы, раке простаты, эндометриозе, гиперпластических процессах эндометрия и пр.).

Препараты гонадолиберина не следует использовать бесконтрольно, так как это может привести к ухудшению состояния пациента. Назначать их должен только лечащий врач.

В целях предотвращения развития патологического процесса и в дополнение к основному лечению рекомендуется коррекция режима дня, избегание стрессов, сбалансированное питание, отказ от вредных привычек.

Аналоги гонадолиберина

На сегодняшний день натуральный гонадолиберин в качестве лекарственного средства практически не применяется, так как имеет короткий период полувыведения. Вместо этого используются его аналоги, действие которых является более продолжительным. Кроме того, синтетические аналоги гонадолиберина обладают в 50-100 раз большей активностью, чем сам гонадотропин-рилизинг гормон.

Аналоги ГнРГ связываются с рецепторами гонадолиберина в гипофизе и обусловливают выделение лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, одновременно снижая продукцию гормонов яичников. Данное свойство этих препаратов используется для лечения пациенток с миомой матки. Они могут применяться при преждевременном половом созревании у детей, перед и после операции по поводу эндометриоза.

Синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг гормона нашли применение не только в гинекологии, но и в онкологии – они способны оказывать воздействие на клетки опухоли, угнетая опухолевый рост. Специфические рецепторы к ГнРГ были выявлены в тканях многих злокачественных новообразований (образцах рака молочной железы, предстательной железы, яичников).

Препараты агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и его антагонисты

В медицине используются агонисты ГнРГ и антагонисты. Агонисты оказывают помощь в усилении его выработки, а антагонисты, путем прямого воздействия на рецепторы гонадолиберина, блокируют их и подавляют секрецию гонадолиберина.

В таблице представлены названия некоторых часто назначаемых агонистов и антагонистов гонадолиберина.

Агонисты ГнРГ используются в лечении эндометриоза, в сочетании с препаратами железа – в лечении железодефицитной анемии на фоне меноррагии.

Антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона применяются во вспомогательных репродуктивных технологиях, например, определенная схема введения используется при необходимости добиться суперовуляции (одновременного созревания нескольких яйцеклеток, то есть подготовки яичниками не одного, а двух фолликулов за один менструальный цикл) при проведении искусственного оплодотворения. Также агонисты могут использоваться на протяжении 2-4 месяцев для предоперационной подготовки при миоме матки и меноррагиях.

Видео

Предлагаем к просмотру видеоролик по теме статьи.

ВВЕДЕНИЕ — тазовой боли из-за эндометриоза можно лечить с помощью медицинской терапии, хирургического вмешательства или комбинации того и другого. В большинстве случаев, женщины с хронической тазовой болью (CPP) полагают, связано с эндометриозом первоначально проводится эмпирически с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и комбинированные эстроген — прогестин контрацептивы. (См. » Лечение хронической тазовой боли у женщин » .)

http://drmedvedev.com/

Если эти препараты не решают боль, лапароскопия, как правило, проводится для определения окончательного диагноза. Если диагноз эндометриоза подтвержден на лапароскопии, консервативная операции с участием иссечение, бликование, или лазерный испарение эндометриоидных имплантатов и адгезиолизиса часто пытались. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » , раздел « Консервативной хирургии » .)

Боль может продолжаться и после консервативной хирургии. Рецидив эндометриоза оценивается как 21,5 процента в два года и 40 до 50 процентов в пять лет после операции . Для женщин с постоянной боли или отдельных пациентов, которые не ответили на эмпирической терапии с НПВП или оральных контрацептивов , введение гонадотропина рилизинг гормона (ГнРГ) агониста обычно эффективно.

Побочные эффекты агонистов ГнРГ, такие как вазомоторных симптомов и ускоренной потери костной, ограничить продолжительность лечения до шести месяцев. Тем не менее, лечение может быть продлен на срок более шести месяцев, если добавку- терапия в сочетании с агонистом ГнРГ.

ОСНОВА гормонального лечения — По сравнению с eutopic эндометрия, эндометриоидные имплантанты характеризуются перепроизводством простагландинов и местного производства эстрогенов и цитокинов, которые синергии деятельности друг друга, способствуют имплантации эктопического эндометрия, и вызвать боль, связанная с эндометриозом . Кроме того, результаты ароматазы гиперактивности в повышенной экспрессии СОХ2 пользу простагландина E производства, который, в свою очередь, повышает активность пути синтеза эстрогенов. Вмешательства, которые уменьшают яичников выработку эстрогена уменьшить этот синергетический процесс, тем самым уменьшая или исключая эндометриоз связанных боль. (См. » патогенез, клиника и диагностика эндометриоза » .)

Наиболее эффективные методы подавления выработку эстрогена у женщин репродуктивного возраста являются двусторонними удаление придатков матки и лечение с агонистом ГнРГ.

Удаление придатков матки — Двусторонние результаты Овариэктомия к быстрому, глубокому сокращению эстрогена менопаузы уровни. Когорта исследования показывают, что удаление матки с двусторонним удаление придатков матки является весьма эффективным для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом [ 4-6 ] . Однако эта процедура вызывает тяжелые симптомы менопаузы и приводит к бесплодию. Таким образом, это не практично вариант лечения для большинства молодых женщин.
Агонисты ГнРГ — GnRH агонисты являются наиболее широко используемый метод гормональный для подавления яичников выработку эстрогена, который восстанавливают до значений, найденных в овариэктомии женщин. Они очень эффективны для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом, и имеют то преимущество, что их гипоэстрогенную Эффекты проявляются в основном обратимы после прекращения лечения. Месячные обычно возвращают от 60 до 90 дней после прекращения внутримышечной терапии.
В Соединенных Штатах, три агонисты ГнРГ утверждаются по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом: леупролид, нафарелин и гозерелин. Они одобрены в течение шести месяцев непрерывной работы на данном указанием, но могут повторяться или продолжают еще шесть месяцев. Шестимесячный ограничение связано с заботой о значительной потере костной, что происходит с агонистами ГнРГ терапии. Дополнительные агонисты ГнРГ (например, Triptorelin) доступны для лечения рака предстательной железы; некоторые из этих препаратов одобрены для терапии эндометриоза в других странах (например, бузерелин в Канаде). Рекомендуемые дозы для ГнРГ -агонистов, перечислены в таблице (таблица 1) .

Фармакология ГнРГ АГОНИСТОВ — ГнРГ агонисты являются производными от родной ГнРГ, заменяя D -аминокислоты к родному L -аминокислоты в положении 6 родного декапептида (табл. 2) . Эта замена делает агонист устойчивы к деградации эндопептидаз, тем самым увеличивая период полураспада, и в результате длительного занятости рецепторов .

В течение первых 10 дней лечения этих агентов, связывания с рецептором GnRH стимулирует гипофиз производить лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) . Парадоксально, хроническое лечение приводит к уменьшению секреции гипофизом ЛГ и ФСГ в связи с понижающей регуляции рецептора GnRH и гипофиза десенсибилизации. Падение гипофиза ЛГ и ФСГ секреции подавляет яичников рост фолликулов и овуляции, что приводит к низким уровням циркулирующего эстрадиола и прогестерона. Женщины хронически получавших клинически эффективных доз парентерального агонистов GnRH имеют циркулирующие концентрации эстрадиола в диапазоне от менопаузы у женщин, около 15 пг / мл.

Кроме того, агонисты ГнРГ может иметь прямое воздействие на эндометрий. ГнРГ рецепторы присутствуют в клетках эндометрия и изучение в культивируемых линиях эндометриомы клеток показали возрастающие концентрации леупролид приводит к подавлению роста клеток .

Побочные эффекты — Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ результатом гипоэстрогенной государства; три четверти женщин, получавших лейпролида стать гипоэстрогенной в течение первых четырех недель терапии; 98 процентов гипоэстрогенной по восьми недель . Признаки и симптомы включают аменорея, вазомоторные симптомы, нарушение сна из-за приливов, атрофия мочеполовой и ускоренное потерю костной массы. Более 80 процентов женщин, получавших отчета леупролид вазомоторных симптомов, примерно 30 процентов отчетов вагинальных симптомов (например, вагинит) и головные боли отчет 30 процентов . Потенциал для потери костной массы является серьезной проблемой, так как ускоренной потери костной во время лечения женщин в возрасте от 20 до 30 лет может увеличить риск переломов, обусловленных остеопорозом, когда эти женщины достигают своих 60-х и 70-х годов.

В 2010 году в США продуктов питания и медикаментов выпустило предупреждение, что мужчин, получающих агонисты ГнРГ для рака простаты были в небольшой группе повышенного риска развития диабета, инфаркта, инсульта и внезапной смерти . Там нет никаких доказательств, что эти препараты имеют схожие риски у женщин проходят лечение эндометриоза. Женщины проходят лечение эндометриоза гораздо моложе, чем мужчины проходят лечение для рака простаты, и дозы агонистов ГнРГ, используемых для лечения эндометриоза ниже, чем те, которые используются для лечения рака простаты. Учитывая низкий исходный риск сердечно-сосудистых заболеваний у молодых женщин,небольшое увеличение риска использования агонистов ГнРГ будет трудно обнаружить даже в больших эпидемиологических исследований.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ — Лечение с агонистом ГнРГ снижает активность эндометриоз заболевания как объективно измерить путем предварительной обработки и после лечения хирургического постановки, и субъективно уменьшается боль в области таза [ 10,12-17 ] . В качестве примера, в одном исследовании с участием 52 женщин с хирургически проверенной эндометриоза и тазовой боли были рандомизированы на получение леупролид ацетат (3,75 мг внутримышечно) или инъекции плацебо каждые четыре недели в течение шести месяцев . Восемьдесят два процента женщин, получавших лейпролидацетата завершили испытание и 85 процентов этих женщин сообщили о значительном снижении в дисменореи, боли в области таза и диспареуния. Для сравнения, 95 процентов женщин, получавших плацебо покинул клиническое испытание из-за продолжающегося тазовой боли.

Даназол также эффективная терапия эндометриоза. Систематический обзор 15 рандомизированных исследований, сравнивающих агонистов ГнРГ в даназол заключил они были одинаково эффективны для снижения боли и эндометриоидных имплантатов . Однако профиль побочный эффект даназол хуже, чем у агонистов ГнРГ. Это было проиллюстрировано в суде 213 женщин с хирургически проверенной эндометриоза, которые были рандомизированы на получение даназол (800 мг перорально) или один из двух доз назального нафарелин (400 мкг или 800 мкг) ежедневно в течение шести месяцев . Три схемы имели сходную эффективность: более 80 процентов пациентов имели симптоматическое лечение боли в области таза и объективное улучшение очагов эндометриоза (документированных пред-и пост- обработки хирургического постановка) . Основное различие между наркотиками был в типа и тяжести побочных эффектов: администрация даназол было связано с увеличение веса, отеки, боль в мышцах, увеличилась циркулирующие уровни аспартатаминотрансферазы сыворотки (AST) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) , и снижение уровня высокой плотность липопротеина (HDL) холестерина. Наиболее распространенные побочные эффекты, связанные с нафарелин были приливы, снижение либидо, и сухость влагалища; HDL холестерин, АСТ и АЛТ не были затронуты. Плотность костной ткани не измерялась.

Преимущество агонистов GnRH более даназола в том, что гипоэстрогенную побочные эффекты, связанные с агонистами GnRH могут быть минимизированы путем дополнения задней терапии, в то время как андрогенные побочные эффекты, связанные с даназол более трудно поддается лечению.

Гонадотропин рилизинг гормона после консервативной хирургии — ли агонист ГнРГ терапия полезна после операции у женщин с этапа III-IV эндометриоза является спорным. Небольшой ретроспективное исследование 90 женщин с этапа III-IV эндометриоза включены 16 женщин, которые не получили послеоперационную медикаментозную терапию, 52 женщин, которые получили гестринон и 22 женщины, которые получали агонист ГнРГ . Время возникновения рецидива в трех группах было 64 месяцев, 63 месяцев и 47 месяцев, соответственно. Кумулятивные показатели беременности были 70 процентов (7/10) , 66,7 процента (10/15) , и 60 процентов (6/10) , соответственно. Это исследование не показали улучшение показателей беременности с эндокринной терапии после консервативной хирургии.

Рецидив симптоматической эндометриоза — С возвращением гормональной стимуляции эндометриоидных имплантатов или дальнейшего рефлюксной менструации, активация эндометриоза через функции яичников или других средств может привести к рецидиву эндометриоза и связанной с ней боли. Было понятно, что агонисты ГнРГ терапия не является полезным для лечения бесплодия, как поражения подавляются на терапии, но » реактивировать » вскоре после яичников возвращается функциональных . После хирургического лечения, рецидив заболевания или симптомов может быть результатом повторения обработанных поражений или дальнейшего прогрессирования микроскопических повреждений, которые не обрабатывали в момент операции. Частота рецидивов после либо хирургической или медикаментозной терапии, как сообщается, до 45 процентов через пять лет . Для молодых женщин в возрасте до 21 лет с диагнозом эндометриоз на лапароскопии во время пятилетнего наблюдения, 56 процентов имели рецидив их симптомов. Там ощущалось, нет ассоциации наблюдается между симптомами с той или места заболевания,тип операции или есть ли послеоперационный лечение . После агониста ГнРГ терапии, есть свидетельства, что продолжение эндометрия подавления с оральными контрацептивами снижает показатели боли и скорость последующего гистерэктомии . В рандомизированном исследовании, в котором 109 мужчин принимали либо агонист ГнРГ (Nafarelin) или плацебо с последующим лапароскопической резекции эндометриоза, 33 процентов агониста ГнРГ относился к женщинам необходимую дополнительную терапию для возврата симптомов в течение 18 месяцев .

Симптомом ректовагинальной эндометриоз — Хирургическое лечение может быть эффективным у женщин с симптомами ректовагинальной эндометриоза, но связан с потенциально высокой заболеваемостью и осложнений. Метаанализ включая 217 женщин с ректовагинальной эндометриоза оценивали исход лечения вагинального даназол, ингибиторы ароматазы, агонисты ГнРГ (с надстройкой сзади), и внутриматочного прогестин . За одним исключением (ингибиторы ароматазы, используемые в одиночку) , от 60 до 90 процентов пациентов, получавших этих методов лечения сообщили значительное снижение или полное освобождение от болевых симптомов в течение 6 — на период 12 месяцев лечения.

ГнРГ с дополнительными компенсирующую терапию — Многие женщины испытывают гипоэстрогенную побочные эффекты во время агониста ГнРГ терапии и рецидива боли после прекращения приема препарата. Следователи пытались улучшить прием пациентом и продлить продолжительность использования, давая сопутствующих препаратов (так называемый дополнительный задний терапии) , чтобы уменьшить тяжесть гипоэстрогенную побочных эффектов, вызванных лечения и улучшить качество жизни (табл. 3) .

ГнРГ антагонисты — ГнРГ антагонисты являются потенциальным терапевтическим средством для эндометриоза, но есть немного данных относительно их использования в клинических условиях . Один потенциальные выгоды из этих агентов избегает начальную стимуляцию гипофиза гонадотропинов видели с агонистов ГнРГ.

Наркотики

Прогестин только дополнения Back — Сочетание леупролида депо 3,75 мг ежемесячно впрыска плюс прогестин с высокой дозой (норэтиндронацетата 5 мг перорально ежедневно) был одобрен FDA для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом. У большинства женщин, это сочетание лечение связано как с сокращением вазомоторных симптомов и сохранения минеральной плотности костной ткани.

Данные в поддержку это дополнение обратно режим были предоставлены большой испытании, в котором женщины с боли в области таза и эндометриоз были случайным образом распределены в одну из четырех годичных групп лечения: (1) агонистов ГнРГ только (ацетата лейпролида депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели) , (2) агонистов ГнРГ плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (3) агонистов ГнРГ плюс низкие дозы эстрогена (сопряженного эстрогена 0,625 мг ежедневно устно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) , (4) агонист ГнРГ комбинации с высокими дозами эстрогена (сопряженного эстрогена 1,25 мг внутрь ежедневно) плюс прогестин (норэтиндронацетат 5 мг перорально ежедневно) . Ежедневные добавки кальция (1000 мг) вводили субъектов во всех четырех группах.

Основные выводы этого исследования были:

Женщины, не получавших добавку- или прогестин дополнения назад с или без низких дозах эстрогена (0,625 мг) было такое же снижение боли в области таза.
Добавить — назад с низкой дозой эстрогена (0,625 мг) был более эффективным, чем с более высокой дозы эстрогена (1,25 мг). Группа принимая высокую дозы эстрогена, более вероятно, чем другие группы прекратить лечение из-за боли в области таза, вероятно, потому что чем выше дозы эстрогена стимулируется дальнейшее функционирование и рост имплантатов эндометриоза. Другие исследования также сообщили, что использование высоких доз эстрогена дополнения спину (например, эстрадиол 1 мг в сутки) связан с более тазовой боли, чем схемы, которые используют более низкие дозы эстрогена надстройки задней .
Плотность костной ткани значительно сократилось у женщин, получавших агонист ГнРГ (и кальций) в одиночку, но сохранилась в группах, в которых любая гормональная добавить Возврат включенных (рисунок 1) .
Вазомоторные симптомы были значительно меньше во всех группах, получавших гормональную надстройку обратно.
В докладе последующей 12 и 24 месяцев после лечения, женщины во всех группах лечения продолжали иметь множество признака, которые были ниже базового, по крайней мере восемь месяцев после завершения активной терапии .
Этот процесс доказал эффективность надстройки задней терапии в комбинации с агонистом ГнРГ плюс норэтиндронацетата. Эту схему следует предлагать женщинам с хронической тазовой боли, вызванной эндометриозом до рассмотрения агрессивную хирургическое лечение (гистерэктомии и двусторонней удаление придатков матки), так как он сохраняет потенциал плодородия.

Эстроген плюс прогестин дополнения Back — Некоторые женщины не переносят высокие дозы прогестина надстройки назад режим из-за прогестина, связанных с такими симптомами, как изменения настроения, увеличение веса, и вздутие живота. FDA не одобрило в результате лечения ГнРГ агонисты с низкой дозы эстрогена плюс низкой дозы прогестина надстройки задней части для лечения боли в области таза, вызванные эндометриозом; Однако многочисленные клинические испытания показали, что эта комбинация эффективна в лечении тазовой боли, вызванной эндометриозом и со снижением побочных эффектов, наблюдаемых с агонистом GnRH — только лечения (например, вазомоторных симптомов, снижение плотности костной ткани) [ 25 , 29-34 ] .

В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение либо агонист ГнРГ в одиночку или агонист ГнРГ плюс низкий эстрадиол дозы (трансдермальный эстрадиола 25 мкг в день), а также низкий прогестин дозы (медроксипрогестерона ацетат 2,5 мг перорально ежедневно) . Эти две группы были эквивалентное сокращение в обоих тазовых оценки симптомов боли и эндометриоз поражения деятельности, определяется хирургическом постановка (рис. 2) . По сравнению с женщинами, которые получали эстроген- прогестин надстройку спиной у женщин, получавших агонист ГнРГ в одиночку сообщили о большем вазомоторных симптомов и больше потеря костной массы отметил двойной энергии рентгеновского абсорбциометрии позвоночника.

Это исследование показывает, что контроль симптомов и активности заболевания может быть достигнуто и индукция гипоэстрогенную побочных эффектов снизился на введения агониста ГнРГ плюс низкая доза эстрогена и прогестина надстройку обратно. Из некоторой озабоченностью, костного минерала потеря плотности произошло несмотря администрации очень низких доз этих гормонов (рис. 3) . Для сравнения, надстройка назад суд описано выше показали добавить защитник с прогестина высокой дозы (норэтиндронацетата 5 мг в день) с или без эстрогена не было связано со значительным снижением плотности костной ткани (рис. 1) . В то время как соблюдение пациентом ГнРГ терапии для женщин с эндометриозом не является высокой, соблюдение улучшается с использованием надстройки задней терапии .

Мы советуем врачам использовать FDA — одобренный режим агониста ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии. Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от высокой прогестина дозы, суд над эстроген- низкой дозы прогестина дополнения спину (например, конъюгированного эстрогена 0,625 мг и медроксипрогестерона ацетата 5 мг перорально) является разумным. Менее 10 процентов женщин в этом режиме будет иметь вагинальное кровотечение. И ГнРГ — агонист и добавить — обратно инициируются началом менструации; нет преимущество начиная агониста без надстройки задней терапии.

Нестероидные дополнения обратно -альтернатива стероидным добавить обратной терапии является использование нестероидных лекарственных средств для лечения гипоэстрогенную побочные эффекты. Многие нестероидные схемы были предложены для лечения симптомов менопаузы и ускоренное потерю костной массы. Хотя эстроген содержащих большие дозы прогестинов являются наиболее эффективными для лечения вазомоторных симптомов, вызванных пониженным содержанием эстрогена, растительные лекарственные средства , селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы серотонина / норадреналина обратного захвата (SNRIs) , как сообщается, обладают определенной эффективностью. Для женщин с ускоренной потерей костной массы, веса подшипника упражнения, кальция и добавок витамина D имеют скромную эффективность. (См. » менопаузы приливы » и «Обзор лечении остеопороза у женщин в постменопаузе » .)

Бифосфонаты эффективны для восстановления плотности костной ткани и профилактики переломов у женщин с остеопенией. Так как большинство бисфосфонаты медленно высвобождается из кости в обращение в течение многих лет после прекращения лечения, некоторые эксперты обеспокоены тем, что применение этих препаратов у женщин, которые планируют будущие беременности может подвергнуть плод и негативно повлиять на развитие плода кости . О двух десятков случаев алендроната воздействия до или во время беременности были описаны без сообщений о врожденных аномалий .

Другое — Есть минимальные данные о эстроген- только надстройки спине. Такой подход, как правило было избежать из-за опасений по поводу стимулирования эндометриоз, что приводит к усилению боли, и стимулирование eutopic эндометрия, что приводит к гиперплазии эндометрия. Двойное слепое исследование рандомизированы 13 женщин с эндометриозом, связанных с болью, обработанного лейпролидацетата добавить — назад с устной эстрадиол 1 мг в день или идентичным плацебо . Судебный процесс был прекращен досрочно из-за тенденции к возрастающей эндометриоза связанных боли в эстрадиола группы. В ретроспективном исследовании когорты из 117 женщин, которые подверглись консервативный лапароскопической хирургии затем ацетата лейпрорелина и краткосрочного надстройкой спине с тиболон или эстрадиола (1 мг) не обнаружили различий в счетах боли между двумя режимами . Низкий или микро — дозы эстрогена дополнения спину (например, трансдермальный эстрадиол 0,014 до 0,025 мг / день) вряд ли вызовет рецидив эндометриоза боли или гиперплазии эндометрия, и может быть эффективным в облегчении симптомов вазомоторных и урогенитальных сухость.

Одновременно в сравнении с поздними начала гормональной надстройкой спине — Наиболее распространенный режим для надстройки спине начать агониста ГнРГ терапию стероидами надстройки задней в то же время. Преимущество этого подхода заключается в том, что она будет заметно снизить вероятность того, что женщина будет испытывать вазомоторных симптомов и максимально сохраняет плотность костной ткани. Тем не менее, несколько препаратов инициируются сразу, ситуация, которая не может быть приемлемым для всех пациентов.

Кроме того, можно управлять агонист ГнРГ в покое одного до шести месяцев, то, если цель заключается в дальнейшем агониста ГнРГ терапии, стероиды дополнения назад начато. Преимущества этого подхода в том, что он позволяет врачу время, чтобы определить, если лечение с ГнРГ будет успешным и оценить тяжесть отдельного женщины гипоэстрогенную побочных эффектов.

Продолжительность терапии — короткий курс терапии (например, три месяца) может обеспечить эффективную помощь, но боль, скорее всего, вернуться после прекращения лечения . Использование агонистов ГнРГ (ацетата лейпролида депо 3,75 мг в месяц) плюс высокие дозы прогестина дополнения назад (норэтиндронацетат 5 мг ежедневно) не был одобрен для использования более чем через 12 месяцев со стороны FDA, какбезопасность и эффективность длительного лечения есть не были оценены широко. Тем не менее, небольшое количество клинических испытаний и небольших групповых исследований показали, чтоагонисты ГнРГ плюс стероид дополнения назад может быть эффективным с 30 месяцев до до 10 лет лечения [ 41,42 ]. Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента.

Мониторинг — Потеря костной массы может происходить несмотря добавку- терапии; величина снижения зависит от режима дополнения задней используется и костно- минеральной индивидуальной реакции женщины на терапию. Для оценки влияния лечения на каждой женщины, мы предполагаем, что плотность костной ткани измеряется в год у женщин, получающих долгосрочную ГнРГ агонистов, независимо от режима дополнения задней используется. Потому что подростковый возраст является особенно важное время для нормальной скелетизации, тщательный мониторинг подростков указывается. (См. » Диагностика и лечение эндометриоза у подростков » .)

Долгосрочное использование агонистов ГнРГ с норэтиндронацетат 5 мг только для надстройки задней терапии может привести к значительному снижению холестерина ЛПВП и значительным увеличением холестерина ЛПНП и триглицеридов . Уровень липидов следует контролировать в этих больных ; Однако соответствующий интервал для такого испытания не была определена. Когда эстроген или медроксипрогестерона используется для надстройки спине, уровень липидов остаются стабильными, поэтому мониторинг не требуется.

Низкая доза ГнРГ — Альтернативой дополнения обратно терапия для лечения гипоэстрогенной государства является снижение дозы агониста ГнРГ или увеличить интервал между приемами. Это уменьшает величину подавления ЛГ и ФСГ и допускает некоторую яичников секреции эстрогена. Мы используем этот режим, когда мы должны использовать агонисты ГнРГ в течение более шести месяцев без дополнительного спину терапии.

Индекс массы тела (ИМТ) , вероятно, является важной переменной в прогнозировании ли снижение дозы или расширенный интервал между приемами будет эффективным. Женщины с ИМТ менее 25 кг/м2 которые также осуществляют интенсивно наиболее вероятно, надежно реагировать на эти низких режимов доз. Женщины с ИМТ более чем 30 кг/м2 , менее вероятно, для достижения аменореи и снижение боли в области таза.

Два варианта для снижения дозы ГнРГ являются:

Метод титрования — Начинать лечение с стандартной дозой ежедневного агониста ГнРГ (например, нафарелин 200 мкг [ 1 спрей в ноздрю ] в первой половине дня и снова ночью) . После одного до трех месяцев, подавление яичников секреции эстрогенов и аменорея будет достигнута у большинства пациентов и тазовой боли должны быть улучшены. В этот момент, доза нафарелин можно уменьшить до двух назальных спреев по четным дням и один назального спрея на нечетных дней месяца. Это снижение примерно на 25 процентов в дозе агониста GnRH .

На этом более низкой дозе, многие женщины, обратите внимание, меньше вазомоторных симптомов, но при продолжении аменореи и облегчения боли в области таза. Небольшое количество женщин может снизить дозу нафарелин далее качестве лишь одного назального спрея ежедневно и остаются аменорея. Если менструации или боли повторяется,доза может быть увеличена для достижения более полное подавление гипофиза ЛГ и секреции ФСГ, и, в свою очередь, яичников секреции эстрогена [ 44-46 ] .

Дольше интервальный метод — Другой подход заключается в увеличении временной интервал между депо инъекций агониста ГнРГ от четырех до шести недель. В качестве примера, в одном исследовании, женщины с эндометриозом и тазовой боли были рандомизированы на получение трипторелина депо 3,75 мг внутримышечно каждые четыре недели (стандартный режим) или каждые шесть недель (расширенный интервал дозирования) [ 47] . Женщины в обеих группах имели подобное улучшение в тазовой боли, со снижением стоимости из-за реже администрации. Другие страны также сообщили эквивалентную рельеф дисменореи у женщин, получавших стандартную ежемесячной инъекции трипторелин и тех, кто получил расширенную — интервал дозировки препаратов из каждых шести недель в течение шести месячным интервалом .

Добавление ингибитора ароматазы — яичников выработку эстрогена является лишь одним из трех источников эстрогена, который может стимулировать эндометрия имплантаты. Другие два источника являются периферийными превращение предшественников в жировой ткани и местного производства эстрогенов в самих имплантатов. У женщин с субоптимальной облегчения боли после использования агонистов GnRH , добавление ингибитора ароматазы может быть полезным. В шесть месяцев судебного разбирательства, сравнивающие анастрозол плюс гозерелин против гозерелин один, статистически значительное увеличение без боли интервала и снижение рецидивов симптомов наблюдались в анастрозола / гозерелин обращению субъектов .

АЛЬТЕРНАТИВЫ — Там все больше опыта с левоноргестрел -рилизинг внутриматочной спирали (СПГ — ВМС) для управления эндометриоза. Следующие предварительные исследования позволяют предположить, что СПГ — ВМС может стать альтернативой агонистов ГнРГ и их долгосрочные побочные эффекты. Больше опыта является оправданным.

Рандомизированное исследование 40 рожавших женщин с умеренной или тяжелой дисменореи переживает оперативной лапароскопии для лечения симптоматической эндометриоза сравнению эффект ближайшем послеоперационном вставки LNG- ВМС против только хирургическим лечением [ 50]. Сроком на один год после операции, средней или тяжелой дисменореи произошло значительно реже в группе СПГ — ВМС (2/20 субъектов [ 10 процентов ] по сравнению с 9/20 ; ОШ = 0,14 , 95% ДИ 0.02-0.75) , в результате чего больше удовлетворенность пациентов (OR 3.00 , 95% ДИ 0.79-11.44) [ 50,51 ] .
В другом исследовании сравнивали липиды и другие сердечно-сосудистые переменные (интерлейкин- 6 , С- реактивный белок, сосудистые молекул клеточной адгезии) между СПГ — ВМС предметов и тех, кто получает агонист ГнРГ, сложились более благоприятные изменения, наблюдаемые в группе СПГ — ВМС [ 52 ] .
Изучение 22 женщин, страдающих от боли, связанной с эндометриозом сравнили эффекты шесть месяцев лечения с LNG- ВМС (N = 11) по сравнению с агонистом ГнРГ (N = 11) . Пред-и пост — обработки образцы eutopic и эктопического эндометрия оценивали на обоих пролиферативных и апоптоза маркеры и рецепторы гормонов. Индекс пролиферации клеток был значительно сокращен в эпителии и строме как eutopic и эктопического эндометрия в обеих группах. Только пользователи ВМС показали повышенный H- рейтинг в Fas в обеих тканях (р <0,05) . В eutopic эндометрия, обе обработки снижена экспрессия ER -альфа и PR- А, в то время как в эктопического эндометрия, только лечение СПГ — ВМС опустил выражение. Это показывает, что, неожиданно, «местным» применение левоноргестрела -рилизинг ВМС производится терапевтические эффекты на эктопического эндометрия и в еще большей апоптоза эффект, чем агониста ГнРГ.
Обзор различных медицинских и хирургических методов лечения эндометриоза можно найти отдельно. (См. » Общие сведения о лечении эндометриоза » .)

Гипоэстрогенной состояние приводит к атрофии эктопического эндометрия и последовательно уменьшает или устраняет эндометриоз связанных боль. (См. » Основа для гормонального лечения » выше.)
Для женщин с хронической эндометриоза связанных тазовой боли, мы предлагаем агонист ГнРГ, а не даназол (класс 2B) . Агонисты ГнРГ имеют более благоприятный профиль побочных эффектов и, в отличие овариэктомии, не отражаться на плодовитости. (См. » Эффективность » выше.)
Добавить — назад Результаты терапии в меньшем количестве вазомоторных симптомов и меньше потери костной массы, чем при агонист GnRH используется в качестве монотерапии. Несколько вариантов надстройки назад доступны (таблица 3) . Мы индивидуализировать продолжительность лечения в соответствии с симптомами и репродуктивных планов каждого пациента. (См. » гонадолиберин с дополнительными задней терапии» выше.)
Мы предлагаем агонист ГнРГ плюс норэтиндронацетата (5 мг) в качестве первой линии терапии (класс 2В) . Эта схема, как представляется, сохранить минеральную плотность костной ткани лучше, чем в низких дозах эстрогена и прогестина надстройкой спине. (См. » прогестин только дополнения Back ‘ выше.)
Для женщин, которые имеют значительные побочные эффекты от прогестина высокой дозой, мы предлагаем агонист ГнРГ плюс низкой дозы эстрогена и прогестина добавить защитник (класс 2B) . (См. » эстроген плюс прогестин дополнения Back ‘ выше.)
Если стероидный добавку- терапия не представляется возможным, мы предлагаем уменьшение дозы агониста ГнРГ или увеличения интервала между приемами (степень 2С) . (См. » Low гонадолиберин дозы » выше.)

Более подробная информация на различные темы акушерства и гинекологии на сайте: http://drmedvedev.com/
ЛИТЕРАТУРА

1. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
2. Ranney B. Endometriosis. 3. Complete operations. Reasons, sequelae, treatment. Am J Obstet Gynecol 1971; 109:1137.
3. Gray LA. Endometriosis of the bowel: role of bowel resection, superficial excision and oophorectomy in treatment. Ann Surg 1973; 177:580.
4. Hammond CB, Rock JA, Parker RT. Conservative treatment of endometriosis: the effects of limited surgery and hormonal pseudopregnancy. Fertil Steril 1976; 27:756.
5. Levine D, Kaufman L, Cuenca VG, Badawy SZ. Cell growth effects of leuprolide on cultured endometrioma cells. J Reprod Med 2007; 52:581.
6. Hornstein MD, Surrey ES, Weisberg GW, Casino LA. Leuprolide acetate depot and hormonal add-back in endometriosis: a 12-month study. Lupron Add-Back Study Group. Obstet Gynecol 1998; 91:16.
7. Dlugi AM, Miller JD, Knittle J. Lupron depot (leuprolide acetate for depot suspension) in the treatment of endometriosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Lupron Study Group. Fertil Steril 1990; 54:419.
8. FDA Drug Safety Communication: Update to Ongoing Safety Review of GnRH Agonists and Notification to Manufacturers of GnRH Agonists to Add New Safety Information to Labeling Regarding Increased Risk of Diabetes and Certain Cardiovascular Diseases file://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm229986.htm (Accessed on October 21, 2010).
9. Henzl MR, Corson SL, Moghissi K, et al. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318:485.
10. Barbieri RL. Comparison of the pharmacology of nafarelin and danazol. Am J Obstet Gynecol 1990; 162:581.
11. Prentice A, Deary AJ, Goldbeck-Wood S, et al. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD000346.
12. Shaw, RW. Goserelin depot preparation of LHRH analogue used in the treatment of endometriosis. In: Current concepts in endometriosis, Chadha, DR Buttram, VC (Eds), Alan R. Liss, New York 1990. p.323.
13. Cirkel, U, Schweppe, KW, Ochs, H, et al. Effects of LHRH agonist therapy in the treatment of endometriosis. In: Gonadotropin down-regulation in gynecological practice. Vol 225, Chadha, DR, Willemsen, WNP (Eds). Aln R Liss, New York 1986. p. 189.

Не секрет, что многие пациенты не очень расположены к использованию лекарственных препаратов на основе гормонов, но эти вещества очень важны при терапии разнообразных патологических состояний. Не исключением стают и гинекологические заболевания. В этом случае рекомендовано использование агонистов гонадотропина, которые имеют свойства регулировать функцию репродукции.

Гормональные препараты необходимы в случае выявления у пациентки миомы матки, эндометриоза, гиперплазии эндометрия. Также очень часто используют антагонисты гонадотропина в схемах ЭКО и перед оперативным вмешательством на матке, которое направлено на уменьшение ее размеров.

Рилизинг-гормоны имеют свойства влиять на работу желез внутренней секреции, влияют на рост и развитие всего организма, и правильное взаимодействие центральной нервной системы и эндокринной.

Агонисты гонадотропин рилизинг-гормона может восстанавливать связь между гипофизом, гипоталамусом и яичниками у женщин с диагнозом «эндометриоз».

При использовании данной группы лекарственных средств происходит следующее:

• развивается искусственная менопауза;
• клетки гипофиза теряют чувствительность;
• выделяется меньше соединений гонадотропинов;
• после окончания использования регуляция гипоталамуса восстанавливается.

Данные эффекты происходят потому, что гонадотропин связывается с рецепторами гонадолиберина, который находится в аденогипофизе. При постоянном введении препаратов происходит остановка выделения гонадотропина, что и провоцирует отсутствие менструации.

Лекарственные препараты

Агонисты гонадотропинов

Клинические исследования показали, что данные вещества способствуют уменьшению миомы в два раза. Также выяснилось, что в крайне редких случаях они такую активность не проявляют или вообще не эффективны. При наличии не одной опухоли терапевтические мероприятия зависят от того, сколько лет пациентке и расположения фиброзных и гладкомышечных компонентов в миоме.

Эффект от проведенного лечения может продолжаться около четырех месяцев, еще полгода он будет угасать. Врачи сообщали, что возникали ситуации повторного роста образования.

Негативные реакции

Инструкции, которые прилагаются к лекарственным средствам на основе антигонадотропинов, описывают, что при их использовании могут развиваться такие негативные реакции:

• депрессия;
• уменьшение полового влечения;
• приливы;
• выведение минералов из костной ткани.

Данные препараты зарекомендовали себя с положительной стороны в лечении миомы без применения оперативного вмешательства во время менопаузы. При выполнении операции лекарственные средства облегчают ее проведение. В случае обнаружения анемии и метроррагии антагонисты гонадолиберина могут восстановить показатели крови до нормы.

Рецидив: профилактика

Антагонисты гонадотропина представляют собой лекарственные средства, использующиеся в случае отсутствия эффекта от применения других препаратов. К таковым относят: Даназол и Гестринон.

Антигонадотропины применяют крайне редко, поскольку они сглаживают проявления фибромиомы, но и не способствуют ее росту. Негативной реакцией после введения этих лекарственных средств может стать образование прыщей, гипертрихоз, а в некоторых случаях даже меняется голос.

При использовании препаратов удается добиться уменьшения выделения гонадотропинов гипофизом. Они могут останавливать дальнейшее прогрессирование эндометриоза, хотя их терапевтические эффекты довольно ограничены.

Эта группа лекарственных средств может использоваться не более 6 месяцев. Основные показания:

• бесплодие;
• профилактика повторного появления эндометриоза.

Стоит отметить, что самостоятельный подбор препаратов запрещен по причине возникновения негативных реакций. Чаще всего возникают:

• увеличение массы тела;
• гирсунтизм;
• излишняя потливость;
• остеопороз;
• депрессия и нервозность;
• вагинит.

Гонадотропный гормон

Это гормон, который синтезируется в гипофизе и имеет свойства влиять не только на яйцеклетку, но и на все половую и репродуктивную системы. Основные его эффекты на организм:

• стимулирует разрыв фолликула;
• провоцируют овуляцию;
• увеличивают концентрацию андрогенов и прогестерона;
• способствует прикреплению оплодотворенной яйцеклетки к слизистой оболочке матки.

Перед началом терапии данным лекарственным средством необходимо убедится в отсутствии беременности, поскольку основной компонент имеет негативное влияние на плод. Важно понимать, что рекомендовать такие препараты может только доктор. Он также назначает дозу, кратность введения и курс лечения. При необходимости и индивидуальных особенностях организма врач может проводить корректировку. После проведения необходимых анализов можно будет говорить об эффективности проведенного лечения.

Опытные специалисты сделали выводы, что антагонисты гонадотропина имеют преимущество перед агонистами. Оно выражается следующим образом:

• терапевтический эффект наступает быстрее;
• выделение гонадотропинов подавляется, что провоцирует обратимость эффекта;
• нет проблем с выбором дозировки, что способствует оценке проводимого лечения.

Важно, чтобы каждый пациент понимал, что гормональный препараты назначает только опытный специалист, ведь бесконтрольное и самостоятельное их применение может привести к негативному влиянию на организм.

Мужчины тоже могут принимать данные лекарственные средства для улучшения синтеза тестостерона и нормализации функционирования клеток Лейдинга. Препараты способствуют у мальчиков опущению яичек в мошонку. У мужчин при воздействии антагонистов гонадотропина происходит восстановление сперматогенеза и развитие вторичных половых признаков. Также проходит терапия бесплодия у мужчин, при этом контролируется концентрация тестостерона в крови и качество сперматозоидов.

Получение яйцеклеток

Для стимуляции используют инъекции препаратов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), хорионического гонадотропина (ХГ), а также блокаторов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Созревание яйцеклеток непосредственно не может быть определено неинвазивными методами. Поэтому о созревании яйцеклеток судят косвенно по росту фолликулов яичника. Рост фолликулов наблюдают с помощью аппаратов ультразвукового исследования. При достижении доминантным фолликулом определенного размера (16-20 мм) назначают процедуру извлечения яйцеклеток - пункцию фолликулов яичника. Пункцию фолликулов проводят под общей (чаще) или местной (реже) анестезией, иглу проводят трансвагинально, ход иглы контролируют аппаратом УЗИ. Целью пункции является аспирация (отсасывание) содержимого фолликула (фолликулярной жидкости). Полученную жидкость исследуют с помощью микроскопа для обнаружения яйцеклеток.

Обычно использование гормональных препаратов и проведение пункции фолликулов не вызывает негативных реакций у пациентки, но иногда могут возникнуть осложнения. Осложнением стимуляции суперовуляции является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может развиться спустя несколько дней после окончания стимуляции. СГЯ возникает при созревании большого количества фолликулов, которые, трансформируясь в желтые тела, секретируют большое количество эстрогенов. При тяжелом течении СГЯ может потребоваться госпитализация больной. Осложнением пункции фолликулов может явиться гематома яичника.

При невозможности получить яйцеклетки у пациентки (отсутствие яичников, менопауза и пр.) возможно использование донорских яйцеклеток (то есть яйцеклеток другой женщины). В качестве донора яйцеклеток может выступать бескорыстный донор (родственница, знакомая) или платный донор. Условия работы с донором яйцеклеток регламентирует приказ N67 Минздрава РФ .

Получение спермы

Оплодотворение in vitro

Непосредственно ЭКО проводится врачами-эмбриологами в условиях эмбриологической лаборатории. Собственно оплодотворение проводят одним из двух способов:
1) инсеминация in vitro ;
2) интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI, ИКСИ).
При первом, более простом способе к яйцеклеткам, которые находятся в питательной среде, добавляют суспензию сперматозоидов. Сперматозоиды добавляют из расчета 100-200 тыс. на одну яйцеклетку. В течение 2-3 часов один из сперматозоидов проникает в яйцеклетку и тем самым оплодотворяет её. При втором способе (ИКСИ) сперматозоид вводят в яйцеклетку «вручную» с помощью микрохирургических инструментов. ИКСИ используют при очень плохом качестве спермы, когда оплодотворение не может быть получено даже в чашке.

Перенос эмбриона в матку

Перенос эмбриона в матку осуществляют через 2-5 дней после оплодотворения яйцеклетки. Процедура не требует анестезии (обезболивания) и выполняется на гинекологическом кресле в течение нескольких минут. Эмбрион переносят в матку, проводя через шейку матки специальный эластичный катетер. Согласно приказу N 67 Минздрава РФ в полость матки не рекомендуется переносить более 4 эмбрионов, чтобы избежать многоплодной беременности . Современная практика ЭКО в России такова, что обычно осуществляют перенос 2 эмбрионов.

Эстрогены стимулируют рост яйцевода, матки, влагалища, разрастание внутреннего слоя матки - эндометрия, способствуют развитию вторичных женских половых признаков и проявления половых рефлексов. Кроме того, эстрогены ускоряют и усиливают сокращение мышц матки, повышают чувствительность матки к гормону нейрогипофиза - окситоцина. Они стимулируют развитие и рост молочных желез.

Под его воздействием происходит разрастание слизистой оболочки (эндометрия) матки, это способствует имплантации оплодотворенной яйцеклетки в матке. Прогестерон создает благоприятные условия для развития вокруг имплантированной яйцеклетки децидуальной ткани, поддерживает нормальное течение беременности за счет торможения сокращений мышц беременной матки и уменьшает чувствительность матки к окситоцину. Кроме того, прогестерон тормозит созревание и овуляцию фолликулов вследствии угнетения создания гормона лютропина аденогипофизом.

К экстрагенитальным эффектам половых гормонов относится, например, анаболическое действие андрогенов, т.е. усиление синтеза белка, катаболического действия прогестерона, влияние андрогенов и гестагенов на рост костей, повышение базальной температуры тела и т.п..

Клетки желтого тела яичников, кроме продукции стероидных гормонов, синтезируют белковый гормон релаксин. Усиленная секреция релаксина начинается на поздних стадиях беременности. Значение этого пептидного гормона состоит в ослаблении (релаксации) связки лобкового симфиза с другими тазовыми костями, механизм которого связан с увеличением уровня цАМФ в хондроцитах. Это приводит к распаду молекулярных компонентов их связи. Кроме того, под влиянием релаксина снижаются тонус матки и ее сократимость, особенно шейки. Таким образом, этот гормон готовит организм матери к предстоящим родам.

Регуляция секреции женских половых гормонов (прогестерона и эстрадиола) достигается с помощью двух гонадотропных гормонов-фоликулинстимулюючого (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ). Под влиянием ФСГ развиваются фолликулы яичников и увеличивается концентрация эстрадиола, а при преобразовании разорванного фолликула (под действием ПГ) в желтое тело - прогестерона. Накопленные в крови половые гормоны действуют на гипоталамус или непосредственно на гипофиз по принципу положительной или отрицательной обратной связи. Увеличенная концентрация эстрадиола приводит к повышению уровня ЛГ (положительная обратная связь), а прогестерон в большом количестве тормозит выделение ФСГ и ЛГ (отрицательная обратная связь, предотвращает созревание следующего фолликула).

Гормоны плаценты

Плацента осуществляет связь материнского организма с плодом, является одновременно легкими, кишками, печенью, почками и эндокринной железой для плода. Она имеет три основные структуры: хорионального, базальную мембрану и расположенную между ними паренхиматозную часть состоит из ворсин хориона, стволовой части и микроворсинчастого пространства.

Плацента выполняет много различных функций, в том числе метаболическую (образование ферментов, участие в расщеплении белков, жиров и углеводов) и гормональную (образует две группы гормонов - белковые и стероидные). Белковыми гормонами являются хорионический гонадотропин, плацентарный лактогенный гормон (соматомамотропин) и релаксин. К стероидным гормонам плаценты относятся прогестерон и эстрогены (эстриол). В плаценте выявлены также гипоталамические рилизинг-гормоны.

ФСГ - Связывается с рецепторами на мембранах своих клеток-мишеней в яичниках и яичках, в результате чего происходит активация аденилатциклазной системы. Образующийся цАМФактивирует протеинкиназу, которая фосфорилирует белки, опосредующий эффекты ФСГ. ФСГ ускоряет развитие фолликулов в яичниках и образование эстрогенов

ЛГ Как у мужчин, так и у женщин ЛГ необходим для репродукции. У женщин в процессе менструального цикла ФСГ стимулирует рост фолликулов и вызывает дифференцировку и пролиферацию клеток зернистого слоя.

Под действием ФСГ созревающие фолликулы секретируют всё возрастающие количества эстрогенов, среди которых наибольшее значение имеет эстрадиол, а также на их клетках экспрессируются и рецепторы к ЛГ. В результате к моменту созревания фолликула повышение уровня эстрадиола становится настолько высоким, что это приводит к активациигипоталамуса по принципу положительной обратной связи и интенсивному высвобождению ЛГ и ФСГ гипофизом. Этот всплеск уровня ЛГ запускает овуляцию, при этом не только высвобождается яйцеклетка, но и инициируется процесс лютеинизации - превращения остаточного фолликула в жёлтое тело, которое в свою очередь начинает вырабатывать прогестерон для подготовки эндометрия к возможной имплантации. ЛГ необходим для поддержания существования жёлтого тела примерно в течение 14 дней. В случае наступлениябеременности лютеиновая функция будет поддерживаться действием гормона трофобласта - хорионического гонадотропина. ЛГ также стимулирует клетки теки в яичниках, которые обеспечивают продукцию андрогенов и предшественников эстрадиола.

Гонадотропин-рилизинг-гормон , или гонадорелин , гонадолиберин , гонадотропин-рилизинг-фактор , сокращённо ГнРГ - один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. Существует также аналогичный гормон эпифиза.

ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов - лютеинизирующего гормона ифолликулостимулирующего гормона. При этом ГнРГ в большей степени влияет на секрецию лютеинизирующего, чем фолликулостимулирующего гормона, за что и называется нередко также люлиберин или лютрелин .

Гонадотропин-рилизинг-гормон по строению является полипептидным гормоном. Вырабатывается в гипоталамусе.

Секреция ГнРГ происходит не постоянно, а в виде коротких пиков, следующих друг за другом с строго определёнными временными интервалами. При этом интервалы эти различны у мужчин и у женщин: в норме у женщин выбросы ГнРГ следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин - каждые 90 мин.

Введение экзогенного ГнРГ в режиме постоянной капельной инфузии или введение длительно действующих синтетических аналогов ГнРГ вызывает кратковременное увеличение секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющееся глубоким угнетением и даже выключением гонадотропной функции гипофиза и функции половых желёз вследствие десенсибилизации рецепторов ГнРГ гипофиза.

В то же время введение экзогенного ГнРГ с помощью специальной помпы, имитирующей естественный ритм пульсации секреции ГнРГ, обеспечивает длительную и стойкую стимуляцию гонадотропной функции гипофиза, причём правильный режим помпы обеспечивает правильное соотношение ЛГ и ФСГ по фазам цикла у женщин и правильное, характерное для мужчин, соотношение ЛГ и ФСГ у мужчин.

Хорионический гонадотропи н обладает биологическими свойствами как ЛГ, так и ФСГ, и связывается с обоими типами рецепторов к гонадотропинам, но лютеинизирующая активность у ХГ значительно преобладает над фолликулостимулирующей. ХГ по лютеинизирующей активности значительно превосходит «обычный» ЛГ, производимый передней долей гипофиза.

Именно благодаря секреции значительных количеств ХГ плацентой плода жёлтое тело, в норме существующее около 2 недель в течение каждого менструального цикла, у беременных не подвергается рассасыванию и остается функционально активным в течение всего срока беременности. Причём жёлтое тело у беременных под влиянием ХГ производит очень большие количества прогестерона, физиологически невозможные в норме в небеременном организме. Также ХГ стимулирует продукцию эстрогенов и слабых андрогеновфолликулярным аппаратом яичников.

В некоторой степени ХГ также обладает, по-видимому, кортикотропными свойствами, повышая стероидогенез в коре надпочечников и способствуя функциональной гиперплазии коры надпочечников у беременной. Повышение секреции глюкокортикоидов под влиянием ХГ может играть роль в механизмах адаптации организма беременной к стрессу, каким является беременность, а также обеспечивает физиологическую иммуносупрессию, необходимую для развития генетически наполовину чужеродного организма внутри матки. В связи с этим стоит отметить, что гипофизарные гонадотропины кортикотропными свойствами не обладают.

Хорионический гонадотропин также играет роль в развитии и поддержании функциональной активности самой плаценты, улучшает её трофику и способствует увеличению количества ворсин хориона.

В небеременном организме в норме ХГ отсутствует, однако он часто производится различными злокачественными опухолями (эктопическая продукция ХГ).

Введение экзогенного ХГ у женщин в середине цикла вызывает, помимо увеличения продукции эстрогенов и прогестерона в яичниках, овуляцию, а затем лютеинизацию лопнувшегофолликула и в дальнейшем поддерживает функцию жёлтого тела.

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.
Побочные действия вещества Трипторелин

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль, нарушение сна, лабильность настроения, раздражительность, депрессия, астения, ощущение усталости, парестезия, нарушение зрения.Со стороны органов ЖКТ: тошнота, запор или диарея, анорексия, повышение массы тела, повышение активности печеночных трансаминаз, гиперхолестеринемия.Со стороны мочеполовой системы: симптомы, связанные с понижением уровня половых гормонов в крови, в т.ч. у мужчин - приливы крови к лицу, снижение либидо, импотенция, уменьшение размера яичек, гинекомастия; у женщин - «мажущие» выделения или сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо, боль во время полового акта, приливы крови к лицу с профузным потоотделением.Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, боль в спине, деминерализация костной ткани.Аллергические реакции: кожная сыпь, гиперемия, зуд в месте введения, анафилактический шок, анафилактоидные реакции.Прочие: временное усиление симптомов (в т.ч. артралгия, прогрессирование гематурии или нарушения мочеиспускания), преходящая гипертензия, анемия, отечность ног.В случае передозировки необходимо немедленно прекратить лечение трипторелином и провести соответствующую симптоматическую терапию.

П/к, 1 раз в сутки. Начальная доза - 0,5 мг/сут (в течение 7 дней), поддерживающая доза - 0,1 мг/сут (начиная с 8-го дня).В программе экстракорпорального оплодотворения достаточно одной в/м инъекции на цикл стимуляции.Депо-формы: в/м, п/к, по 3,75 мг каждые 28 дней (у женщин - начиная с 3-го дня менструации), в течение не более 6 мес.

Препарат Золадекс ® 3,6 мг применяется для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови. Как правило, необходимый уровень эстрадиола, который соответствует таковому в раннюю фолликулярную фазу цикла (приблизительно 150 пмоль/л), достигается между 7-м и 21-м днями. При наступлении десенсибилизации начинают стимуляцию суперовуляции (контролируемая стимуляция яичников) с помощью гонадотропина. Вызываемая десенсибилизация гипофиза при применении депо агониста ГнРГ может быть более стойкой, что может привести к повышенной потребности в гонадотропине. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращается и далее для индукции овуляции вводится человеческий ХГ. Контроль за проводимым лечением, процедуры извлечения ооцита и оплодотворения

Новое поколение: