История

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок , случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм , развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance ).

В 1960 году Броклхёрст выделил МРС-А из лёгочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном . Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных БА.

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов . Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (ЛТ).

В настоящее время идентифицированы ЛТА 4 , ЛТВ 4 , ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 , ЛТF 4 . Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТC 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 и ЛТF 4 , они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ 4 , имеющий другое строение.

Синтез

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки - участие фермента, красные стрелки - блокирование

Как было сказано выше, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A 2 .

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах , тромбоцитах , тучных клетках и лейкоцитах . Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком - 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидроксипероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется ЛТА 4 . Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Далее ЛТА 4 может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента ЛТА 4 -гидролазы в ЛТВ 4 , либо под воздействием ЛТС 4 -синтетазы с образованием цисЛТС 4 . ЛТС 4 выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в ЛТD 4 , который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ 4 . ЛТЕ4 является субстратом для образования ЛТF 4 .

Химическое строение

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты . Последняя является полиненасыщенной кислотой, содержащей 20 атомов углерода, из которых 1-й входит в состав карбоксильной группы (-COOH). Молекула арахидоновой кислоты также содержит 4 двойные связи : первая расположена между 5 и 6 атомом углерода (счет их ведется от -COOH), вторая - между 8 и 9, третья - между 11 и 12, четвёртая - между 14 и 15.

Известно 6 типов лейкотриенов - А, В, С, D, Е и F. Их объединяет - с точки зрения химического строения - наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4). Тем не менее, каждая молекула лейкотриенов имеет свои особенности:

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

• 1 группа - «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят ЛТС 4 , ЛТD 4 , ЛТЕ 4 , ЛТF 4 .
• 2 группа - лейкотриены, без пептидов: ЛТА 4 , ЛТВ 4 .

Роль в организме

Лейкотриеновые рецепторы

Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов. Причём два из них модулируются «пептидными лейкотриенами»:

• «Пептидные лейкотриены» модулируют специфические рецепторы, сопряженные с G-белком. Их обозначают CysLT-R. В настоящее время выделяют 2 типа CysLT. Взаимодействие лейкотриенов с рецепторами 1 типа (CysLT1) определяет спектр их основных эффектов (бронхоспазм). Связывание ЛТ с рецепторами 2 типа (CysLT2) изменяет тонус и проницаемость сосудов.
• Лейкотриен B4 модулирует другой тип рецепторов - BLT1- и BLT2-рецепторы (другое название LTB4-рецепторы).

Основные эффекты

• ЛТB 4 - опосредует хемотаксис , экссудацию плазмы, сокращение паренхимы лёгких, участие в иммунных ответах.
• ЛТC 4 , ЛТD 4 , ЛТE 4 являются основными компонентами МРСА, поэтому в первую очередь эта группа лейкотриенов относится к мощным бронхоконстрикторам. Также эти лейкотриены способны повышать тонус гладких мышц ЖКТ, опосредовать экссудацию плазмы и сокращение паренхимы лёгких.

Роль в патологии

• Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы . Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.

Возможности фармакологической коррекции эффектов

• В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст , зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в РФ). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
• Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность - 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
• В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТB4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

Примечания

Ссылки

Типы липидов
Общие	Насыщенные жиры | Ненасыщенные жиры Мононенасыщенные жиры Полиненасыщенные жиры | Холестерин
По структуре	Транс-жиры | Омега-3-ненасыщенные | Омега-6-ненасыщенные | Омега-9-ненасыщенные
Фосфолипиды	Фосфатидилхолин | Фосфатидилсерин | Фосфатидилинозитол | Фосфатидилэтаноламин | Кардиолипин | Дипальмитоилфосфатидилхолин
Эйкозаноиды	Простагландины | Простациклин | Тромбоксаны | Лейкотриены

Антилейкотриеновые препараты (модификаторы лейкотриенов) включают антагонисты рецепторов цистеиниловых лейкотриенов 1 субтипа (монтелукаст, зафирлукаст) и ингибиторы 5-липооксигеназы (зилеутон - в России не зарегистрирован).

Антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) являются первой медиаторспецифической терапией бронхиальной астмы. Эффективность АЛТР доказана в рандомизированных клинических исследованиях у взрослых и детей с бронхиальной астмой. Они обладают противоспалительным действием и небольшим бронхолитическим эффектом тем самым снижают частоту обострений, улучшают функцию легких. Используются как монотерапия при легкой БА, в комбинации с другими видами базисной терапии - при более тяжелых формах заболевания.

Зафирлукаст - высокоселективный антагонист цистеиновых лейкотриеновых рецепторов - рекомендован для профилаткими приступов и для поддерживающей терапии БА у детей. В работах по сравнительной оценке зафирлукаста и других противоастмотических средств продемонстрирована эффективность препарата вравнимая с кромонами и низкими дозами ИГКС при легкой и среднетяжелой БА, а также при непереносимости аспирина, физической нагрузки и холодного воздуха.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст) улучшает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает бронхопротективное действие при бронхиальной астме у детей с двух лет. Монтелукаст рекомендован пациентам с БА и сопутствующим аллергическим ринитом, аллергический ринит также является зарегистрированным показанием. С позиции доказательной медицины антагонисты лейкотриеновых рецепторов назначают в качестве монотерапии детей с легкой бронхиальной астмой. Начало действия препарата может наблюдаться уже после приема первой дозы. Признаков развития толерантности снижения эффективности после 3,5 лет лечения в условиях клинических исследований не наблюдалось. Монтелукаст не используется для лечения острых приступов бронхиальной астмы.

Монтелукаст снижает частоту обострений бронхиальной астмы, обусловленных вирусной инфекцией. Наличие приступов бронхоспазма, спровоцированных ОРВИ у детей до 10 лет, считается предиктором корошего клинического эффекта на АЛТР. Монтелукаст предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой или холодным воздухом.

АЛТР обеспечивают отчетливый дополнительный терапевтический эффект при недостаточном контроле ИГКС у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА. При стабилизации состояния пациента возможно постепенное снижение дозы ИГКС под наблюдением врача.

Показана эффективность антагонистов лейкотриеновых рецепторов у больных с непереносимостью аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств.

В целом антагонисты лейкотриеновых рецепторов хорошо переносятся. Общая частота побочных эффектов, о которых сообщалось при применении монтелукаста, сопоставима с таковой для плацебо как в течение короткого, так и длительного периодов лечения.

В РФ зарегистрирован монтелукаст 4 мг у детей 2–5лет, 5 мг у детей 6–14 лет один раз в сутки, 10 мг у детей 15 лет и старше. Зафирлукаст используют у детей старше 12 лет в дозе 20 мг 2 раза в сутки; у детей 7–11 лет рекомендуется начинать лечение с дозы 10 мг два раза в сутки, поддерживающая доза - 10 мг 2 раза в сутки.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия

Ингаляционные β2-агонисты ДД включают формотерол и салметерол продолжительностью действия более 12 часов. Их фармакотерапевтическое действие связано со способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечается небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также некоторое снижение бронхиальной гиперреактивности, недостаточное, чтобы использовать их в качестве монотерапии.

Формотерол - β2-агонист с фармакологическим эффектом, сочетающим как быстрое начало действия, так и его продолжительность. Время наступления бронхорасширяющего эффекта у формотерола и короткодействующих β2-агонистов сопоставимо (через 1–3 мин.), продолжительность действия формотерола составляет 12 часов. С учетом фармакологических свойств формотерол (Аэролайзер, Турбухалер) при необходимости может использоваться дополнительно к базисной терапии, что позволяет уменьшить частоту использования β2-агонистов короткого действия.

Формотерол обеспечивает бронхопротективное действие при физических нагрузках и может быть использован в однократной дозе при необходимости интенсивной физической нагрузки у детей (начиная с 5 лет) с нетяжелой бронхиальной астмой нестабильного течения, эффективно блокируя бронхоспазм на физическую нагрузку в течение нескольких часов.

Салметерол отличается высокой липофильностью, поэтому активно связывается с клеточной мембраной. Особенности механизма действия салметерола позволяют ему длительно воздействовать на β2-рецепторы (до 12 часов). В дозе 50 мкг салметерол вызывает расширение бронхов приблизительно через 15–20 мин. и используется с 4 лет в комбинации с ИГКС. Салметерол не используется у детей в дозе >100 мкг/сутки.

Эффективность β2-агонистов ДД не доказана у детей до 4 лет, и требуются дальнейшие исследования. Ингаляционные β2-агонисты ДД следует назначать перед повышением доз ИГКС в тех случаях, когда стандартные начальные дозы ИГКС не позволяют достичь контроля бронхиальной астмы. Введение в комплекс терапии больным с недостаточно контролируемой средними и высокими дозами ИГКС бронхиальной астмой β2-агонистов ДД является более предпочтительным, чем увеличение дозы ИГКС.

Побочные эффекты рекомендуемых доз β2-агонистов длительного и короткого действия сопоставимы. Формотерол хорошо переносится больными и по частоте нежелательных явлений практически не отличается от плацебо, при приеме у детей не отмечается увеличения АД, ЧСС, удлинения интервала QT.

ИГКС и β2-агонисты ДД обладают синергизмом действия, связанным с особенностями механизма их действия на клеточном и молекулярном уровнях: глюкокортикостероиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов и повышают синтез β2-рецепторов в бронхах; β2-агонисты ДД через механизм фосфорилирования стимулируют неактивный глюкокортикостероидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероидам. Благодаря этому терапия ИГКС в комбинации с β2-агонистом ДД имеет более высокую терапевтическую эффективность, оказывает более выраженное противовоспалительное и бронхорасширяющее действие по сравнению с монокомпонентами.

Осуществление этой терапии возможно в виде свободной или фиксированной комбинации ИГКС и β2-агониста ДД. Использование свободной комбинации позволяет индивидуально подобрать дозы каждого из компонентов терапии в соответствии с потребностями пациента. Фиксированная комбинация у детей предпочтительна, так как исключает возможность изолированной отмены ИГКС.

Будесонид + формотерол является комбинированным ингаляционным препаратом, в состав которого входят глюкокортикостероид будесонид и β2-агонист ДД формотерол. Препарат оказывает противовоспалительное действие в бронхах, снижает выраженность симптомов и частоту обострений бронхиальной астмы, снижает выраженность отека слизистой бронхов, продукцию слизи и гиперреактивность дыхательных путей, вызывает расслабление гладкой мускулатуры в течение 1–3 мин. после ингаляции с продолжительностью действия в течение 12 часов.

Препарат выпускается в виде порошкового ингалятора Турбухалер, каждая доставленная доза которого содержит 160 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола и 80 мкг будесонида/4,5 мкг формотерола. Препарат применяется у детей старше 6 лет по 1–2 ингаляции 1–2 раза в сутки. Бронхолитическое действие наступает быстро - в течение 1–3 мин. после ингаляции и сохраняется в течение 12 ч.

Рекомендации врача по использованию постоянной дозы препарата, так называемый фиксированный режим дозирования, не позволяют больному изменять дозу препарата без консультации с врачом. Поэтому при ухудшении или улучшении состояния, доза препарата и кратность применения должны быть скорректированы специалистом. Наличие у препарата различных дозировок и возможность использовать от 1 до 4 ингалляций в сутки, позволяют осуществить индивидуальный подбор дозы пациенту в зависимости от его самочувствия и уровня контроля астмы.

При гибком регулируемом режиме дозирования при ухудшении течения бронхиальной астмы доза того же препарата временно увеличивается, а при стабилизации состояния снижается до поддерживающей. Сочетание в одном ингаляторе будесонида и формотерола, обладающих выраженным противовоспалительным и длительным бронхорасширяющим эффектами, позволяют использовать эту комбинацию в качестве базисной терапии, и достигать контроля астмы меньшими дозами гормонов. Эффективность и безопасность комбинации будесонид + формотерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 10 000 взрослых и детей старше 6 лет с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Флутиказона пропионат + салметерол применяется у детей с четырех лет в качестве стартовой поддерживающей терапии у пациентов с персистирующей бронхиальной астмой для достижения контроля над заболеванием, позволяет приблизительно в 5 раз быстрее достичь контроля астмы по сравлению с монотерапией ИГКС, увеличивает приверженность пациентов к лечению, предотвращает обострения астмы, предупреждает формирование необратимых изменений в бронхиальной стенке. Регулярное применение комбинации флутиказон+салметерол предотвращает симптомы бронхиальной астмы и обеспечивает достижение контроля над бронхиальной астмой так же эффективно, как и вдвое большая доза ИГКС. Формы выпуска: порошковый ингалятор Мультидиск, каждая доза которого содержит 50 мкг салметерола ксинафоата в комбинации со 100, 250 или 500 мкг флутиказона пропионата; ДАИ, не содержащий фреон, каждая доза которого содержит 25 мкг салметерола ксинафоата в комбинации с 50, 125 или 250 мкг флутиказона пропионата.

Большая научно-практическая база с максимальным уровнем доказательности свидетельствует о высокой эффективности в режиме стабильного дозирования этой фиксированной комбинации. Постоянная базисная терапия флутиказона пропионата+салметерола по данным клинических исследований позволяет достигнуть контроля астмы согласно критериям GINA у 62–78% пациентов, в зависимости от анамнеза заболевания (в исследование включались дети с 12 лет).

Эффективность и безопасность комбинации флутиказона пропионата + салметерол продемонстрированы в рандомизированных контролируемых исследованиях более чем у 22 600 детей и взрослых с бронхиальной астмой различной степени тяжести.

Беклометазона дипропионат + формотерол - фиксированная комбинация экстрамелкодисперстного аэрозоля ИГКС с диаметром частиц 1,5 мкм и формотерола. Используется у детей старше 12 лет и взрослых для контролирующей терапии персистирующей БА, обеспечивая высокую эффективность при меньшей дозе ИГКС. Форма выпуска: ДАИ 100 мкг + 6 мкг формотерола в 4 дозе.

Бoльшая эффективность комбинированной терапии ведет к созданию других фиксированных комбинаций (мометазона фуроат + формотерол). В качестве альтернативы возможна комбинация ИГКС с медленно высвобождаемыми теофиллинами и антагонистами лейкотриеновых рецепторов.

Есть противопоказания. Перед началом приема проконсультируйтесь с врачом.

Коммерческие названия за границей (за рубежом) - для Монтелукаста - Airlukast, Asthator, Asthmatin, Emlucast, Lukotas, Monkasta, Montair, Montecad, Montek, Montelo-10, Monteflo, Monti, Odimont, Singulair; для Зафирлукаста - Accolate, Accoleit, Aeronix, Azimax, Olmoran, Resma, Vanticon, Zuvair.

Все препараты, применяемые в пульмонологии, .

Препараты, содержащие блокаторы лейкотриеновых рецепторов (АТХ R03DC):

Препараты, содержащие Зафирлукаст (Zafirlukast, код АТХ (ATC) R03DC01)
Название	Форма выпуска	Упаковка, шт	Страна, производитель	Цена в Москве, р	Предложений в Москве
Аколат (Accolate)	таблетки 20мг	28	Англия, Астра Зенека	793- (средняя 975) -1383	109↘
Препараты, содержащие Монтелукаст (Montelukast, код АТХ (ATC) R03DC03)
Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)
Сингуляр (Singulair)	таблетки жевательные 4мг	14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	500- (средняя 920↗) -1290	603↗
Сингуляр (Singulair)	таблетки жевательные 5мг	7 и 14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	за 7шт: 835- (средняя 877) -979; за 14шт: 636- (средняя 920) -1279	684↗
Сингуляр (Singulair)	таблетки 10мг	7 и 14	Нидерланды, Мерк Шарп Доум	за 7шт: 904- (средняя 980)-1050; за 14шт: 739- (средняя 967↗) -1354	698↗
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Монтелар (Montelar)	таблетки жевательные 4мг	14 и 28	Турция, Сандоз	за 14шт:545- (средняя 662) -754; за 28шт: 925- (средняя 1115) -1235	97
Монтелар (Montelar)	таблетки жевательные 5мг	14 и 28	Турция, Сандоз	за 14шт:550- (средняя 646) -747; за 28шт: 955- (средняя 1088) -1305	49
Синглон (Singlon)	таблетки 10мг	28	Польша, Гедеон Рихтер	460- (средняя 612) -743	54
Экталуст	таблетки жевательные 4мг	14	Россия, Канонфарма	353	28
Экталуст	таблетки жевательные 5мг	14	Россия, Канонфарма	366	29
Экталуст	таблетки 10мг	14	Россия, Канонфарма	392	29

Сингуляр (Монтелукаст) в таблетках 5 и 10мг - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Фармакологическое действие

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Монтелукаст селективно ингибирует CysLT1-рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTE4) эпителия дыхательных путей, а также предотвращает у больных бронхиальной астмой бронхоспазм, обусловленный вдыханием цистеинилового лейкотриена LTD4. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуцированного LTD4. Применение монтелукаста в дозах, превышающих 10 мг 1 раз в сутки, не повышает эффективность препарата.

Монтелукаст вызывает бронходилатацию в течение 2 ч после приема внутрь и может дополнять бронходилатацию, вызванную бета2-адреномиметиками.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь монтелукаст быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. Прием обычной пищи не влияет на Cmax в плазме крови и биодоступность таблеток, покрытых оболочкой, и жевательных таблеток. У взрослых при приеме натощак таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг Cmax в плазме крови достигается через 3 ч. Биодоступность при приеме внутрь составляет 64%.

После приема внутрь натощак препарата в форме жевательных таблеток в дозе 5 мг Cmax у взрослых достигается через 2 ч. Биодоступность составляет 73%.

Распределение

Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. Vd в среднем составляет 8-11 л.

При однократном приеме препарата в форме таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг 1 раз в сутки наблюдается умеренная (около 14%) кумуляция активного вещества в плазме.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах концентрация метаболитов монтелукаста в плазме в равновесном состоянии у взрослых и детей не определяется.

Предполагается, что в процесс метаболизма монтелукаста вовлечены изоферменты цитохрома Р450 (3А4 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

T1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2.7 до 5.5 ч. Клиренс монтелукаста составляет у здоровых взрослых в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0.2% - с мочой, что подтверждает то, что монтелукаст и его метаболиты выводятся почти исключительно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь в дозах более 50 мг.

При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается.

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин имеет сходный характер.

При приеме внутрь таблеток, покрытых оболочкой, в дозе 10 мг 1 раз в сутки фармакокинетический профиль и биодоступность имеют сходный характер у пациентов пожилого и молодого возраста.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клиническими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением AUC приблизительно на 41% после однократного приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по сравнению со здоровыми субъектами (T1/2 в среднем составляет 7.4 ч). Изменение дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся с мочой, фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Коррекция дозы у этой категории пациентов не требуется.

Не выявлено различий клинически значимых фармакокинетических эффектов у пациентов в зависимости от расовой принадлежности.

Показания к применению препарата СИНГУЛЯР®

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше, включая:

• предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания;
• лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей в возрасте 6 лет и старше).

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы Сингуляр® следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов препарат можно принимать в любое время суток. При сочетанной патологии (бронхиальная астма и аллергический ринит) препарат следует принимать вечером.

Взрослым и подросткам в возрасте 15 лет и старше препарат назначают в дозе 10 мг (1 таблетка, покрытая оболочкой) в сутки.

Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают в дозе 5 мг (1 таблетка жевательная) в сутки. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Терапевтическое действие препарата Сингуляр® на показатели, отражающие течение бронхиальной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать Сингуляр® как в период достижения контроля симптомов бронхиальной астмы, так и в период обострения заболевания.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Сингуляр® можно добавлять к лечению бронходилататорами и ингаляционными ГКС.

Побочное действие

В целом, препарат Сингуляр® хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр® сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 пет и старше с бронхиальной астмой

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с аналогичным дизайном единственными побочными эффектами, оцененными как связанные с приемом препарата, наблюдавшиеся у >1% пациентов, принимавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, были боль в животе и головная боль. Различия по частоте данных побочных эффектов между двумя группами лечения были статистически незначимыми.

При более длительном лечении (в течение 2 лет) профиль побочных эффектов не изменился.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой

Профиль безопасности препарата у детей был целом, схожим с профилем безопасности у взрослых и сопоставим с профилем безопасности плацебо.

В 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным побочным эффектом, оцененным как связанный с приемом препарата, наблюдавшимся у >1% пациентов, получавшим Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо, была головная боль. Различие по частоте между двумя группами лечения было статистически незначимым.

В исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной возрастной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности препарата Сингуляр®.

При более длительном лечении (более 6 мес) профиль побочных эффектов не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки утром или вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плацебо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не были зарегистрированы побочные реакции, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании профиль безопасности препарата был схожим с таковым в 2-недельных исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме препарата во всех исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности плацебо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы побочные реакции, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим ринитом

Пациенты принимали Сингуляр® 1 раз в сутки вечером, в целом препарат хорошо переносился. Профиль безопасности препарата был схожим с профилем безопасности, наблюдавшимся при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В данных клинических исследованиях не были зарегистрированы побочные эффекты, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у >1% пациентов, получавших Сингуляр®, и чаще, чем в группе пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения сонливости при приеме препарата была такой же, как при приеме плацебо.

Обобщенный анализ результатов клинических исследований

Был проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследования (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше, 6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди 9929 пациентов, получавших Сингуляр®, и 7780 пациентов, получавших в данных исследованиях плацебо, был выявлен 1 пациент с суицидальной настроенностью в группе пациентов, получавших Сингуляр®. Ни в одной из групп лечения не было совершено ни одного самоубийства, суицидальной попытки или других подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение.

Отдельно был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клинических исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 исследований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) для оценки неблагоприятных поведенческих эффектов. Среди 11673 пациентов, принимавших в этих исследованиях препарат Сингуляр®, и 8827 пациентов, принимавших плацебо, процент больных, имеющих как минимум один неблагоприятный поведенческий эффект, составил 2.73% среди пациентов, получавших Сингуляр®, и 2.27% среди пациентов, получавших плацебо; отношение шансов составило 1.12 (95%-доверительный интервал ).

Побочные эффекты, зарегистрированные во время постмаркетингового применения препарата

Cо стороны свертывающей системы крови: повышение склонности к кровотечениям.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия; очень редко (<1/10 000) - эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: ажитация (в т.ч. агрессивное поведение или враждебность), тревожность, депрессия, дезориентация, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство, сомнамбулизм, суицидальные мысли и поведение (суицидальность), тремор.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, парестезия/гипестезия; очень редко (<1/10 000) - судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности АЛТ и ACT в крови; очень редко (<1/10 000) - гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: склонность к формированию гематом, узловатая эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Общие реакции: астения (слабость)/усталость, отеки, пирексия.

В целом, препарат Сингуляр® хорошо переносится больными. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лечении препаратом Сингуляр® сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Противопоказания к применению препарата СИНГУЛЯР®

• детский возраст до 6 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение препарата СИНГУЛЯР® при беременности и кормлении грудью

Клинических исследований препарата Сингуляр® с участием беременных женщин не проводилось. Сингуляр® следует применять при беременности и в период грудного вскармливания только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

В ходе пострегистрационного применения препарата Сингуляр® сообщалось о развитии врожденных дефектов конечностей у новорожденных, матери которых принимали Сингуляр® при беременности. Большинство этих женщин также принимали другие препараты для лечения бронхиальной астмы при беременности. Причинно-следственная связь межд приемом препарата Сингуляр® и развитием врожденных дефектов конечностей не установлена.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении препарата Сингуляр® кормящим грудью матерям.

Для пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени специального подбора дозы не требуется.

Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

Для пациентов с почечной недостаточностью специального подбора дозы не требуется.

Для пожилых пациентов специального подбора дозы не требуется.

Применение у детей

Противопоказание: детский возраст до 6 лет. Детям в возрасте от 6 до 14 лет назначают в дозе 5 мг (1 таблетки жевательная) в сутки. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Особые указания

Эффективность препарата Сингуляр® для перорального приема в отношении лечения острых приступов бронхиальной астмы не установлена. Поэтому Сингуляр® в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием препарата Сингуляр® в период обострения астмы и необходимости применения для купирования приступов препаратов экстренной помощи (ингаляционных бета2-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВС не должны принимать эти препараты в период лечения препаратом Сингуляр®, поскольку Сингуляр®, улучшая дыхательную функцию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее, не может полностью предотвратить вызванную у них НПВС бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных ГКС, применяемых одновременно с препаратом Сингуляр®, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаляционных или пероральных ГКС препаратом Сингуляр® проводить нельзя.

У пациентов, принимавших Сингуляр®, были описаны психоневрологические нарушения. Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны другими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом препарата Сингуляр®. Врачу необходимо обсудить данные побочные эффекты с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

Уменьшение дозы системных ГКС у больных, получающих противоастматические средства, включая блокаторы лейкотриеновых рецепторов, сопровождалось в редких случаях появлением одной или нескольких следующих реакций: эозинофилия, сыпи, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или невропатия, иногда диагностируемая как синдром Чарджа-Стросс, системный эозинофильный васкулит. Хотя причинно-следственной связи этих побочных реакций с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, при снижении дозы системных ГКС у больных, получающих Сингуляр®, необходимо соблюдать осторожность и проводить со ответствующее клиническое наблюдение.

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг содержат лактозы моногидрат. Пациентам с редкой формой наследственной непереносимости галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует назначать Сингуляр® в данной лекарственной форме.

Сингуляр® таблетки жевательные 5 мг содержит аспартам - источник фенилаланина. Пациенты с фенилкетонурией должны быть проинформированы, что каждая жевательная таблетка 5 мг содержит аспартам в количестве, эквивалентном 0.842 мг фенилаланина. Сингуляр® таблетки жевательные 5 мг не рекомендуется назначать пациентам с фенилкетонурией.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и работе с механизмами

Данных, свидетельствующих о том, что прием препарата Сингуляр® влияет на способность управлять автомобилем или движущимися механизмами не выявлено.

Передозировка

Симптомы передозировки не выявлены в ходе клинических исследований длительного (22 недели) лечения препаратом Сингуляр® взрослых пациентов с бронхиальной астмой в дозах до 200 мг в сутки, либо в ходе коротких (около 1 недели) клинических исследований при приеме препарата в дозах до 900 мг в сутки.

Имели место случаи острой передозировки препарата Сингуляр® (прием не менее 1000 мг в сутки) в пострегистрационном периоде и во время клинических исследований у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о сопоставимости профилей безопасности препарата Сингуляр® у детей, взрослых и пациентов пожилого возраста. Наиболее частыми симптомами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе. Данные побочные эфекты согласутся с профилем безопасности препарата Сингуляр®.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Специальной информации о лечении передозировки препарата Сингуляр® нет. Данных об эффективности перитонеального диализа или гемодиализа монтелукаста не имеется.

Лекарственное взаимодействие

Сингуляр® можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обчычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

При одновременном применении с фенобарбиталом AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40%, при этом коррекция режима дозирования препарата Сингуляр® не требуется.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP2C8, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и роcиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP2C8) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Поэтому в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Комбинированное лечение с бронходилататорами: Сингуляр® является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения препаратом Сингуляр®, можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС: лечение препаратом Сингуляр® обеспечивает дополнительный терапевтический эффект у пациентов, получающих ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния, можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных кортикостероидов на Сингуляр® не рекомендуется.

Условия отпуска из аптек

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30°С. Срок годности таблеток жевательных 5 мг - 2 года; таблеток, покрытых оболочкой, 10 мг - 3 года.

Инструкция цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .

Сингуляр (Монтелукаст) в таблетках 4мг - показания и дозировка

Показания к применению препарата СИНГУЛЯР® таблетки жевательные 4 мг

• профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте 2 лет и старше: с целью контроля дневных и ночных симптомов заболевания;
• облегчение симптомов аллергического ринита у детей в возрасте 2 лет и старше.

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи.

При бронхиальной астме назначают по 4 мг (1 таблетка) на ночь.

При бронхиальной астме и аллергическом рините назначают по 4 мг (1 таблетка) на ночь.

При аллергическом рините назначают по 4 мг (1 таблетка) в сутки в индивидуальном режиме, в зависимости от времени наибольшего обострения симптомов.

Для детей в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой и/или аллергическим ринитом доза составляет 4 мг (1 таблетка) в сутки.

Для детей, пациентов пожилого возраста, пациентам с почечной недостаточностью и пациентов с легким/умеренным нарушением функции печени специального подбора дозы не требуется.

Аколат (Зафирлукаст) - инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Препарат для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита.

Фармакологическое действие

Блокатор лейкотриеновых рецепторов. Синтез лейкотриенов и их взаимодействие с рецепторами относится к звеньям патогенеза бронхиальной астмы (характеризующейся наличием воспалительного процесса) и проявляется в сокращении гладкой мускулатуры и отеке слизистой бронхов, изменении клеточной активности, включая повышение уровня миграции эозинофилов в легочную ткань.

Зафирлукаст - конкурентный, высокоселективный и мощный антагонист пептидных рецепторов лейкотриенов LTC4, LTD4, LTE4 - компонентов медленно реагирующей субстанции анафилаксии. Зафирлукаст действует как противовоспалительный агент, уменьшающий эффект медиаторов воспаления.

Зафирлукаст в одинаковой степени предотвращает бронхоспазм, вызываемый всеми тремя пептидными лейкотриенами (лейкотриены С4, D4 и Е4).

Исследования на животных показали, что Аколат эффективно предотвращает вызываемое лейкотриенами повышение проницаемости сосудов, приводящее к отеку, и вызываемое лейкотриенами повышение уровня эозинофилов в легочной ткани.

Специфичность Аколата была доказана в клинических исследованиях, где было показано, что Аколат взаимодействует только с рецепторами лейкотриенов и не действует на простагландиновые, тромбоксановые, холинергические и гистаминовые рецепторы.

Аколат уменьшает клеточный и неклеточный компоненты воспаления в воздухоносных путях, вызываемого антигенной провокацией, с последующим бронхиальным лаважем через 48 ч; зафирлукаст снижает подъем уровня базофилов, лимфоцитов и гистамина, и уменьшает стимулированную продукцию супероксидов альвеолярными макрофагами. Аколат ослаблял возрастающую после провокации ингаляционными аллергенами бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, индуцированную фактором, активирующим тромбоциты. В дальнейшем чувствительность к метахолину уменьшалась при длительном приеме Аколата в дозе 20 мг 2 раза в сутки.

В ходе клинических исследований на фоне длительного приема Аколата было продемонстрировано продолжительное улучшение показателей функции легких по сравнению с началом лечения даже на фоне остаточной концентрации зафирлукаста в плазме.

Исследования у детей 5-11 лет (включительно) показали, что применение Аколата по 10 мг 2 раза в сутки существенно улучшает функцию легких (ОФВ1 утренняя и вечерняя ПСВ, частота приема β2-агонистов) по сравнению с плацебо. Это улучшение сохранялось или увеличивалось при приеме Аколата 10 мг 2 раза в сутки в течение 1 года.

Установлено дозозависимое ингибирование бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой, приблизительно в 10 раз чувствительнее к бронхоконстрикции, вызываемой ингалируемым лейкотриеном D4. Одноразовый прием Аколата позволяет пациентам с бронхиальной астмой ингалировать в 100 раз больше лейкотриена D4 и обеспечивает защиту от 12 до 24 ч.

Аколат ингибирует бронхоконстрикцию, вызываемую несколькими видами провокаций, например, сульфурдиоксидом, физической нагрузкой, холодным воздухом. Аколат ослабляет раннюю и позднюю фазы воспалительных реакций, вызываемых различными антигенами, такими как растения, перхоть животных, амброзия и смешанные антигены.

Аколат облегчает симптомы бронхиальной астмы (уменьшает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы), улучшает функцию легких, уменьшает потребность в приеме бета- адреномиметиков и уменьшает частоту обострений заболевания.

Начальное улучшение симптомов бронхиальной астмы возникает в течение первых недель, а иногда и первых дней приема Аколата.

Аколат предназначен для приема внутрь и, следовательно, удобен для приема пациентам, которые испытывают трудности с применением лекарственных средств в виде аэрозолей.

Фармакокинетика

После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пищи богатой жиром или белком снижает биодоступность на 40%. Время достижения Cmax - 3 ч. Величина Css в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакокинетике разовой дозы. Связь с белками (альбумином) - 99%. Кумуляция - низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Т1/2- 10 ч. Выводится с почками на 10%, через кишечник - 89%; частично - с грудным молоком в виде метаболитов. Зафирлукаст не определяется в моче. Метаболиты, определяемые в плазме крови, оказались в 90 раз менее активны, чем зафирлукаст в стандартных тестах активности in vitro.

Фармакокинетика зафирлукаста у подростков и взрослых, страдающих астмой, была схожей с фармакокинетикой у здоровых взрослых мужчин. После коррекции по весу тела не наблюдается сильных отличий между фармакокинетикой зафирлукаста у мужчин и у женщин.

У пациентов пожилого возраста и у лиц, имеющих алкогольный цирроз печени, Cmax и AUC увеличиваются в 2 раза.

Показания к применению препарата АКОЛАТ®

• профилактика приступов бронхиальной астмы;
• поддерживающая базисная терапия бронхиальной астмы.

Режим дозирования

Аколат показан для профилактики приступов бронхиальной астмы и поэтому должен приниматься длительно.

Взрослые и дети старше 12 лет:

Внутрь 20 мг 2 раза в сутки. Обычная поддерживающая доза также составляет 20 мг 2 раза в сутки. Не следует превышать рекомендованную дозу. Прием более высокой дозы препарата может быть связан с повышением уровня одного или более печеночных ферментов и развитием гепатотоксичности.

Аколат не следует принимать одновременно с пищей, так как пища уменьшает биодоступность зафирлукаста.

Дети от 7 до 11 лет (включительно):

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен. Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколат 20 мг 2 раза в сутки, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Нарушения функции почек:

Нарушения функции печени:

Побочное действие

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боли в животе (часто).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: симптоматический гепатит с и без гипербилирубинемией (редко), гипербилирубииемия без повышенного содержания печеночных ферментов (редко), печеночная недостаточность (очень редко), фульминантный гепатит (очень редко).

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (редко).

Со стороны кожных покровов: сыпь, включая везикулярную сыпь, кожный зуд, реакции гиперчувствительности, включая крапивницу и ангионевротический отек (редко), отек (не часто).

Со стороны ЦНС: бессонница, головная боль (часто).

Со стороны гематологической системы: образование гематом при ушибах (редко), кровотечения, включая гиперменнорею (редко), тромбоцитопения (редко) и агранулоцитоз (очень редко).

Со стороны организма в целом: слабость (часто).

Указанные симптомы обычно проходили после прекращения терапии. Отмеченные при приеме Аколата головная боль и нарушения со стороны ЖКТ обычно носили умеренный характер и не требовали отмены препарата.

Наблюдалось увеличение частоты инфекций у пожилых пациентов, получавших Аколат (7.8% против 1.4%). Инфекции обычно протекали легко, преимущественно затрагивали респираторный тракт и не требовали прекращения терапии.

Противопоказания к применению препарата АКОЛАТ®

• детский возраст до 7 лет;
• повышенная чувствительность к зафирлукасту или другим ингредиентам препарата.

Применение препарата АКОЛАТ® при беременности и кормлении грудью

Безопасность приема Аколата женщинами во время беременности не установлена. Применение препарата в период беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Зафирлукаст экскретируется с грудным молоком, Аколат не должен назначаться кормящим матерям.

Применение при нарушениях функции печени

Клиренс зафирлукаста снижен у пациентов с алкогольным циррозом, так что Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у здоровых. Терапию можно начинать с приема 20 мг 2 раза в сутки и корректировать дозу в зависимости от клинического ответа. Не проводили клинических исследований с использованием Аколата у больных гепатитом. Также отсутствуют данные о продолжительном применении Аколата у больных с циррозом печени.

Применение при нарушениях функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек.

Применение у пожилых пациентов

Клиренс зафирлукаста у пожилых (старше 65 лет) значительно снижен; Cmax и AUC приблизительно в 2 раза больше, чем у молодых людей. Однако кумуляции зафирлукаста у пожилых людей при этом не происходит. В клинических исследованиях у пожилых пациентов, получавших Аколалт 20 мг 2 раза в сутки, не наблюдалось увеличения общей частоты неблагоприятных явлений. Клинический опыт применения Аколата у пожилых пациентов (старше 65 лет) ограничен, в связи с чем рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата данной группе пациентов.

Применение у детей

Применение Аколата противопоказано детям в возрасте до 7 лет.

Особые указания

Чтобы получить эффект от лечения, Аколат необходимо принимать регулярно, даже если симптомы бронхиальной астмы не беспокоят. Как правило, терапию Аколатом следует продолжать во время обострений бронхиальной астмы.

Так же как ингаляционные ГКС, динатрия кромогликат и недокромил натрия, Аколат не используют для купирования бронхоспазма при острых астматических приступах.

Избегать резкой отмены ингаляционных или пероральных ГКС при переходе к терапии Аколатом.

Применение Аколата не изучалось при лечении интермиттирующей или нестабильной бронхиальной астмы.

При приеме Аколата отмечали случаи развития эозинофильных состояний, включая синдром Churg-Strauss и эозинофильную пневмонию. Проявления могут касаться различных органов и систем, в т.ч. возможно появление васкулита, ухудшение функции легких, сердечные осложнения или невропатия. При этом не удалось подтвердить или отвергнуть причинно-следственную связь с приемом Аколата. При развитии эозинофильного состояния или синдрома Churg-Strauss следует прекратить прием Аколата. Впоследствии не следует возобновлять лечение Аколатом и принимать Аколат с целью установления причинно-следственной связи с развившейся зозинофилией.

Во время терапии Аколатом возможно повышение уровня трансаминаз сыворотки крови. Обычно эти явления носят проходящий характер и протекают бессимптомно, но могут быть и ранними симптомами гепатотоксичности, и в крайне редких случаях ассоциируются с более серьезными гепатоцеллюлярными нарушениями, молниеносным течением гепатита и печеночной недостаточностью. В ходе постмаркетинговых исследований имелись очень редкие сообщения о случаях острых нарушений функции печени, которым не предшествовали клинические симптомы или признаки дисфункции.

В случае возникновения клинических признаков или симптомов, указывающих на дисфункцию печени (например, анорексия, тошнота, рвота, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенная утомляемость, вялость, апатия, гриппоподобные симптомы, увеличение печени, зуд и желтуха), прием препарата следует отменить. Рекомендуется незамедлительно определить уровень сывороточных трансаминаз, в особенности АЛТ сыворотки. Врачи могут учитывать значения, полученные в ходе рутинных исследований печеночных ферментов.

Периодический контроль уровня сывороточных трансаминаз не предотвращает возникновения серьезных печеночных нарушений, но своевременное выявление нарушений функции печени, вызванное приемом препарата, наряду с немедленной отменой препарата может способствовать улучшению состояния пациента. Если в ходе проведения исследований функции печени выявлены признаки гепатотоксичности, следует немедленно прекратить прием препарата. Пациентам, у которых Аколат был отменен по причине развития гепатотоксичности, развитие которой не было связано с какой-либо другой причиной, повторное назначение Аколата противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет сведений, что Аколат приводит к ухудшению этих видов деятельности.

Передозировка

Имелись отдельные сообщения о случаях передозировки Аколата у людей.

В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию. Возможно промывание желудка.

Лекарственное взаимодействие

Аколат можно применять одновременно с другими видами медикаментозной терапии, применяемой для лечения аллергии и бронхиальной астмы. Например, Аколат применялся одновременно с ингаляционными ГКС, ингаляционной и пероральной терапией бронходилятаторами, антибиотиками и антигистаминными препаратами без признаков нежелательного взаимодействия.

Аколат можно применять одновременно с пероральными контрацептивами без нежелательного взаимодействия.

Прием Аколата одновременно с ацетилсалициловой кислотой (650 мг 4 раза в сутки) может привести к повышению уровня зафирлукаста в плазме приблизительно на 45%.

Прием Аколата одновременно с эритромицином может привести к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 40%.

В клинических исследованиях прием Аколата одновременно с теофиллином приводил к снижению уровня зафирлукаста в плазме примерно на 30% без влияния на плазменный уровень теофиллина. Однако в ходе постмаркетинговых исследований были отмечены редкие случаи повышения у пациентов уровня теофиллина при его одновременном приеме с Аколатом.

Прием Аколата одновременно с терфенадином приводит к уменьшению AUC для зафирлукаста на 54%, но без влияния на уровень терфенадина в плазме.

Прием Аколата одновременно с варфарином приводит к увеличению максимального протромбинового времени примерно на 35%. Поэтому рекомендуется контролировать протромбиновое время в случае, если Аколат применяется одновременно с варфарином. Очевидно это взаимодействие является результатом иигибирования зафирлукастом изоферментной системы цитохрома Р450 2С9.

У курящих возможно увеличение клиренса зафирлукаста приблизительно на 20%.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Хранить при температуре ниже 30°С в местах, недоступных для детей.

Срок годности - 3 года.

Фармаколинамика и механизм действия. Биологически активные вещества - иистеиииловые лейкотриены (("4. 1)4 и Е4) огносятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления. Блокада лейкотриеновых рецепторов (CysLTl-рецепторы) позволяет уменьшить гиперреактивносгь бронхов при БА. предотвращает избыточное образование секрета в бронхах и отек слизистой обо­лочки дыхательных путей. Применение антагонистов лейкотриеновых рецепто­ров позволяет уменьшить тяжесть БА и частоту астматических приступов. Од­нако противовоспалительное действие препаратов "иой группы значительно уступает глюкокортикостероилам. поэтому антагонисты лейкотриеновых рецеп­торов применяют только в качестве дополиительных (но отношению к ингаля­ционным глюкокортикостероидам) ЯС для лечения БА. Эти ЛС неэффективны у больных с ХОБЛ. но могуг применяться при некоторых аллергических заболе­ваниях (см. главу 18).

Монтелукаст (сингуляр) антагонист лейкотриеновых рецепторов. Эф­фективен при приеме внутрь. Назначают внутрь иерея сном независимо от приема пиши.

Фармаколинамика. Бронхолигическое действие развивается в течение 1 дня и долю сохраняется. Эффективен у пациентов с легкой персистируюшей БА. не контролируемой одними бронходилататорами.

Фармакокинетика. При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасыва­ется. Время достижения максимальной концентрации 2-3 ч. Биолоступность 64 73%. С белками плазмы связывается 99Т. Метабол нитруется в печени. Выволится главным образом с желчью. Плазменный клиренс 45 мл/мин.

Противопоказания. Гиперчувствительность, детский возраст (до 6 лет). С осторожностью следует назначать при беременности и в период лактации.

НЛР. Боли в животе, головная боль, тошнота, гриппоподобный синдром. кашель, синусит, (рарингит. повышение уровня трансамина*, аглершчеекис ре­акции.

Зафирлукаст (аккалаг) - конкурентный высокоселективный антагонист пеп­тидных лейкотриеновых рецепторов (С4, 1)4, Е4), компонентов медленно реашру-юшей субстанции анафилаксии. Действует как противовоспалительное средство, ослабляющее эффек1 медиаторов воспаления. Не влияет на рецепторы к нростаг-ландинам. тромбоксанам. а также холинергические и гистаминовые рецепторы.

Пациентам пожилого возраста или больным циррозом печени требуется кор­рекция лозы в зависимости от клинического ответа.

Фармаколинамика. Для достижения эффекта терапия должна быть регуляр­ной, постоянной, длительной и продолжаться во время обострений.

310 *■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 19

Начало действия - в течение первых дней и недель приема.

Фармакокинетика. После приема внутрь всасывается быстро, но недостаточно полно, прием пиши, богатой жиром или белком, снижает биодоступность на 40%. Время достижения максимальной концентрации 3 ч. Величина равновесной концентрации в плазме пропорциональна дозе и прогнозируема по фармакоки-нетике разовой дозы. Связь с белками (альбуминами) 99%. Кумуляция низкая.

Экстенсивно метаболизируется в печени с образованием неактивных мета­болитов. 1 10 ч. Почками выводится 10%, через кишечник - 85-89%; час­тично выводится с грудным молоком в виде метаболитов. У пациентов пожи­лого возраста и у больных алкогольным циррозом печени, максимальная концентрация и AUC 1 увеличиваются в 2 раза.

Противопоказания. Гиперчувствительность, период лактации, детский воз­раст (до 5 лет). С осторожностью применяют при печеночной недостаточнос­ти, циррозе печени, беременности.

НЛР. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта и/или печени (тошнота, рвота, боль в правом подреберье, повышенная утомляемость, вя­лость, апатия, гепатомегалия, зуд кожи, желтуха), повышение активности пе­ченочных трансаминаз, лекарственный гепатит, очень редко печеночная не­достаточность, гипербилирубинемия. Миалгия, артралгия, отек нижних конечностей. Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек.

Головная боль, кожная сыпь, повышение частоты простудных инфекций у пожилых пациентов, образование гематом при ушибах, редко кровотечения, очень редко агранулоцитоз.

Повышение уровня сывороточных трансаминаз обычно транзиторно и ос­тается бессимптомным, но может быть и ранним признаком поражения пече­ни. При возникновении клинических признаков или симптомов, указываю­щих на дисфункцию печени, необходимо исследовать уровень сывороточных трансаминаз, особенно АЛТ сыворотки. Решение об отмене препарата следует принимать индивидуально. Пациентам, у которых зафирлукаст был отменен по причине его гепатотоксичности, повторное назначение противопоказано.

ГЛАВА 17. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ГЛАВА 17. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хроническое персистирующее заболевание дыхательных путей, в патогенезе которого участвуют тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса воспаления, нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. К ЛС этой подгруппы относят:

Стабилизаторы мембран тучных клеток;

Антигистаминные препараты;

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов.

ГКС обладают выраженным противовоспалительным и мембраностабилизирующим действием. Пероральная, парентеральная и ингаляционная формы ГКС применяются по показаниям при всех стадиях бронхообструктивного синдрома.

17.1. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ГКС для местного (ингаляционного) применения оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действие, повышают продукцию липокортина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, тормозят освобождение арахидоновой кислоты, угнетают синтез продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндоперекисей и простагландинов. Эти препараты уменьшают воспалительную экссудацию и продукцию лимфокинов; тормозят высвобождение из тучных клеток медиаторов воспаления, увеличивают количество активных β-адренорецепторов, устраняя их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения), уменьшают отёк слизистой бронхов, продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт.

В отличие от ГКС для приёма внутрь, препараты, назначаемые в виде ингаляций, обладают более высокой селективностью (по отношению к ткани лёгкого), более выраженной противовоспалительной и

минимальной минералокортикоидной активностью. Основным фактором, определяющим эффективность и безопасность ингаляционных ГКС, является селективность препарата по отношению к дыхательным путям - наличие высокой местной противовоспалительной активности и низкой системной активности.

ГКС, применяемые ингаляционно, обладают различной активностью, поэтому их эквивалентные (вызывающие одинаковый эффект) дозы существенно различаются (табл. 17-1), что следует помнить при переходе от одного ЛС к другому. Активность ЛС этой группы зависит в первую очередь от аффинности к ГКС-рецепторам и от фармакокинетических параметров (табл. 17-2).

Таблица 17.1. Эквивалентные дозы ингаляционных ГКС для терапии бронхиальной астмы у взрослых

Ингаляционные ГКС в настоящее время являются наиболее эффективными препаратами для базовой, поддерживающей терапии бронхиальной астмы (БА). Их применение основано на активном местном противовоспалительном действии. Кроме того, при использовании в течение нескольких месяцев у больных бронхиальной астмой они уменьшают гиперреактивностъ дыхательных путей, ослабляя спазмогенные влияния многих биологически активных веществ (гистамин и др.), холодного и сырого воздуха, двуокиси углерода. Эффект ингаляционных ГКС при БА имеет дозозависимый характер. Отмена ГКС может привести к ухудшению течения заболевания.

Фармакокинетика

Препараты для ингаляционного применения выпускаются в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их употребления, а также в виде растворов или суспензий для применения с помощью небулайзеров.

При ингаляционном пути введения в лёгких осаждается приблизительно 10-30% от номинальной дозы. Доля препарата, поступающего в лёгкие, зависит от строения молекулы препарата, её величины и от системы его доставки в дыхательные пути. Большая часть дозы ингаляционных ГКС проглатывается, абсорбируется из желудочно-кишечного тракта

и быстро разрушается благодаря эффекту «первого прохождения» через печень. Таким образом, количество препарата, поступающего в кровоток из ЖКТ, невелико. Ингаляционные ГКС могут попадать в системный кровоток путём адсорбции части дозы в дыхательных путях, при этом препарат поступает в системный кровоток, минуя печень. На абсорбцию ингаляционных ГКС в дыхательных путях оказывает влияние размер ингалируемых частиц. Частицы размером менее 0,3 мкм легко откладываются в альвеолах, где быстро всасываются в кровь. Ингаляционные ГКС имеют довольно высокую связь с белками плазмы. Скорость их элиминации из организма сравнительно велика, благодаря чему обеспечивается минимальная выраженность системных побочных эффектов.

Фармакокинетические свойства ингаляционных ГКС на уровне тканей преимущественно определяются их липофильностью. Липофильность ЛС этой группы лежит в основе их селективности и определяет высокую степень адсорбции ингаляционных ГКС в дыхательных путях, замедляет их высвобождение из тканей, увеличивает сродство и продолжительность связи с ГКС-рецептором.

Таблица 17-2. Относительная аффинность ингаляционных ГКС по отношению к ГКС-рецепторам и их основные фармакокинетические параметры

* За 1 принята аффинность связи дексаметазона.

** Беклометазона дипропионат обладает низкой аффинностью по отношению к рецептору, однако его активный метаболит - беклометазона монопропионат обладает относительной аффинностью, оцениваемой как 13,0.

В наибольшей степени липофильность проявляется у флутиказона пропионата, далее у беклометазона дипропионата, будесонида, а триамцинолон ацетонид и флунизолид являются водорастворимыми препаратами. Высоколипофильные ингаляционные ГКС быстрее и лучше адсорбируются на поверхности клеток бронхиального эпителия и более длительное время задерживаются в тканях дыхательных путей. О высокой селективности будесонида свидетельствует то, что его концентрация в дыхательных путях через 1,5 ч после ингаляции в 8 раз превышает концентрацию в плазме крови.

Более липофильные ингаляционные ГКС могут откладываться на слизистой дыхательных путей в виде «микродепо»-препаратов и увеличивать продолжительность местных противовоспалительных эффектов. Например, продолжительность процесса растворения кристаллов липофильных ЛС: беклометазона дипропионата и флютикасона пропионата - в бронхиальной слизи превышает 5-8 ч, а у таких гидрофильных препаратов, как будесонид и флунизолид, составляет 6 и 2 мин соответственно.

В отличие от других ингаляционных ГКС будесонид способен образовывать внутриклеточные конъюгаты с жирными кислотами. Конъюгированный будесонид гидролизуется внутриклеточными липазами, постепенно высвобождая свободный и фармакологически активный будесонид, что может удлинить глюкокортикоидную активность препарата.

Если будесонид приблизительно в 40 раз менее липофилен, чем беклометазона дипропионат, то липофильность конъюгатов будесонида с жирными кислотами в десятки раз превышает липофильность интактного будесонида, чем и объясняется длительность пребывания будесонида в тканях дыхательных путей.

Побочные эффекты

Проявления системных эффектов ингаляционных ГКС определяются их фармакокинетикой и зависят от доли препарата, поступающей в системный кровоток (системная биодоступность), а также от величины клиренса ГКС.

Ингаляционные глюкокортикоиды практически не вызывают системных нежелательных реакций. Только при длительном использовании в высоких суточных дозах они могут угнетать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Кроме того, возможно развитие остеопороза и задержки роста у детей.

Местные побочные эффекты отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и кандидоза полости рта.

Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более двух раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГКС внутрь. Меры профилактики включают в себя полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

Основные проявления синдрома отмены ГКС связаны с вызываемой ими недостаточностью гипоталамо-гипофизарной системы: это недомогание, головная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, слабость, ухудшение течения БА и усиление других аллергических проявлений.

Для ослабления побочного действия ГКС ряд авторов рекомендуют принимать ГКС по альтернирующей схеме (например, через день).

В большинстве случаев нежелательные эффекты ГКС-терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, катаракта, необратимы даже при отмене гормонов. У больных, получающих непрямые антикоагулянты, одновременный приём системных ГКС может приводить к развитию язв желудка и кровотечений.

Противопоказания

Гиперчувствительность; туберкулёз легких (активная форма), грибковые инфекции органов дыхания, грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания и кожи. Туберкулёз кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, эритематозные угри, обыкновенный лишай, розацеа, периоральный дерматит, ветряная оспа, беременность, период лактации.

Взаимодействие

Имеются данные о влиянии фенобарбитала и фенитоина на метаболизм ГКС. Эти препараты повышают активность печёночных микросомальных ферментов, участвующих в метаболизме ГКС, что приводит к снижению их эффективности. Такое же действие оказывает одновременное назначение салицилатов и кумариновых антикоагулянтов. Эритромицин вызывает увеличение концентрации ГКС в крови.

17.2. СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК (КРОМОГЛИКАТ НАТРИЯ, НЕДОКРОМИЛ НАТРИЯ)

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты не оказывают прямого действия на гладкую мускулатуру бронхов. Блокируя вход ионов кальция в тучную клетку, эти препараты предотвращают высвобождение гистамина, в меньшей степени лейкотриенов, ингибируют фосфодиэстеразу, что ведёт к накоплению цАМФ, снижению сократимости миофибрилл, уменьшению чувствительности тучных клеток к действию дегранулирующих агентов и предотвращению высвобождения из них медиаторов анафилаксии.

Недокромил натрия (тайлед) и кромогликат натрия (интал) дозозависимым образом частично подавляют IgE-опосредованный выход

гистамина, лейкотриена С 4 , простагландина D 2 и других биологически активных веществ из тучных клеток и оказывает супрессивный эффект на другие «клетки воспаления» эозинофилов, нейтрофилов, макрофилов, тромбоцитов, лимфоцитов. Эти ЛС предупреждают развитие аллергической реакции немедленного типа, обусловленной выделением медиаторов анафилаксии в результате контакта сенсибилизированной тучной клетки с соответствующим аллергеном. Аналогичный эффект наблюдается и при поздней иммунологической реакции, он связан с предотвращением высвобождения гистамина и лейкотриенов из сенсибилизированных тучных клеток. Поскольку фармакологический эффект ЛС этой группы проявляется до взаимодействия антигена с антителом, их необходимо назначать профилактически. Кромогликат и недокромил натрия улучшают клиническую симптоматику, частоту обострения, приводят к увеличению ОФВ 1 ; эффективность этих препаратов меньше, чем ингаляционных ГКС (уровень доказательности В). Противовоспалительная активность недокромила натрия выше, чем кромогликата натрия, в 4-10 раз; кроме того, это ЛС более эффективно предупреждает бронхоспастические реакции, вызываемые различными химическими агентами, холодным воздухом и др. Кромогликат натрия более эффективен у больных молодого возраста без деструктивных изменений в лёгких.

Фармакокинетика

Кромогликат натрия практически применяется в виде порошка для ингаляции или раствора в дозированных аэрозолях. Абсорбированная часть не подвергается биотранформации и выводится в течение суток также в неизменённом виде, в основном с мочой. После однократной ингаляции кромогликата натрия (20 мг) пик концентрации в крови достигается через 15 мин. В течение часа концентрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг концентрация в крови составляет 225 пг/мл через 15 мин и 20 пг/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяют. Период полувыведения равен 80 мин; действие продолжается до 4-6 ч. Максимальный эффект отмечают в первые 2 ч после ингаляции. После внутривенного введения 4 мг препарата максимальная концентрация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем снижается. Через 8 ч она составляет только 10%. Т 1 / 2 равен 54 мин при введении в/в; 138 мин - при ингаляции и 20 ч - при приёме внутрь. Недокромил натрия связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и выводится из организма в неизменённом виде с мочой (64%) и с жёлчью (30%) в течение 96 ч.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению: лёгкая персистирующая бронхиальная астма, астма физического напряжения, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит; пищевая аллергия и аллергические заболевания ЖКТ (внутрь); профилактика бронхоспастических реакций, вызываемых химическими, газообразными веществами, пылью, холодным воздухом и др. Рекомендуют длительный регулярный приём кромогликата натрия в дозе 20-40 мг 4 раза в день в порошках (капсулы для спинхайлера содержат 20 мг препарата) или в дозированных аэрозолях (бихромат) (1 вдох - 5 мг и 1 мг) по 2 вдоха 3 раза в день или недокромила натрия в дозированных аэрозолях по 20 мг 4 раза в день. После снижения частоты приступов рекомендовано уменьшение числа приёмов препаратов в день.

Препараты характеризуются хорошей переносимостью. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки горла и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, особенно на фоне местных инфекций. В начале лечения возможно появление быстро проходящего бронхоспазма после ингаляций сухого порошка. Недокромил натрия может вызывать симптомы раздражения слизистой оболочки горла и трахеи и бронхоспазм, которые устраняются предварительной (за 15-20 мин) ингаляцией β 2 -адреномиметиков и приёмом небольшого количества воды после этого. Описаны единичные случаи развития дерматитов, миозитов, гастроэнтеритов и аллергических реакций на кромогликат натрия. Противопоказаниями к назначению препаратов являются индивидуальная непереносимость, I триместр беременности; для кромогликата натрия и недокромила натрия - астматический статус. Кетотифен назначают с осторожностью больным, у которых работа связана с концентрацией внимания.

Взаимодействие

Кромогликат натрия и недокромил натрия оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. Кетотифен усиливает седативный эффект препаратов, угнетающих ЦНС.

17.3. КЕТОТИФЕН

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Кетотифен (задитен) обладает подобным кромогликату натрия механизмом действия, а также блокирует Н 1 -рецепторы гистамина. Ос-

новные эффекты - подавление острого бронхоспазма и проявлений бронхиальной гиперреактивности в ответ на фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ); угнетение накопления эозинофилов в дыхательных путях, вызванного ФАТ; подавление выброса медиаторов воспаления (гистамин, лейкотриены); предупреждение острого бронхоспазма, вызванного лейкотриенами. Клиническая эффективность проявляется через 2 мес приёма: препарат снимает такие проявления заболевания, как кашель и приступы удушья, приводит к увеличению объёма форсированного выдоха. При оценке эффективности профилактического приёма кетотифена и азеластина у больных бронхиальной астмой показано, что азеластин в дозе 8 мг/сут был так же эффективен, как и кетотифен в дозе 1-2 мг/сут. По воздействию на отдельные симптомы астмы кетотифен сравним по активности с лоратадином, но уступает астемизолу. Кетотифен также обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н 2 -рецепторы.

Фармакокинетика

После перорального приёма кетотифен практически полностью всасывается. Биодоступность составляет примерно 50% за счёт эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 ч, период полувыведения 21 ч, связывание с белками - 75%. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако клиренс более высокий. Антигистаминные препараты метаболизируются с участием цитохрома Р-450, продолжительность действия терфенадина и астемизола 12 ч.

Показания к применению и режимы дозирования

Кетотифен применяют для предупреждения астматических приступов у больных преимущественно аллергической астмой, при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации, а также для лечения и профилактики собственно аллергических заболеваний. При лечении больных с аллергическим конъюнктивитом, круглогодичным и сезонным аллергическим ринитом кетотифен не менее эффективен, чем кромогликат натрия и терфенадин, и более активен, чем клемастин. Антигистаминные препараты оказывают небольшой положительный эффект у больных с бронхиальной астмой с сопутствующим аллергическим ринитом (уровень доказательности В).

Побочные эффекты и противопоказания к назначению

Иногда наблюдается седативный эффект, который уменьшается при дальнейшем приёме препарата. Кетотифен может вызвать сонливость, сухость во рту, снижение секреции бронхиальных желёз. Кроме того,

у 2% больных возможно головокружение, проходящее при длительном приёме, а также сухость во рту. Препарат может повышать аппетит. Терфенадин и астемизол могут вызвать кардиотоксические побочные эффекты в виде нарушений сердечного ритма; сонливость, головная боль, головокружение, диспепсия возникают редко. При приёме астемизола возможны парестезии, миалгии, судороги.

Взаимодействия

При комбинации кетотифена и теофиллина резко увеличивается эффективность последнего при лечении больных бронхиальной астмой и уменьшается потребность в ингаляционных бронходилататорах. Не рекомендован приём кетотифена с седативными препаратами. При назначении терфенадина или астемизола совместно с макролидами (эритромицин, олеандомицин, азитромицин, кларитромицин), противогрибковыми средствами (кетоконазол и интраконазол), антиаритмиками (хинидин, новокаинамид, дизопирамид), некоторыми антидепрессантами, а также у больных с хроническими заболеваниями печени и гиперкалиемией повышается риск нарушений сердечного ритма.

17.4. ИНГИБИТОРЫ ЛЕЙКОТРИЕНОВ

Лейкотриены (ЛТ) - медленно реагирующая субстанция анафилаксии. ЛТ (C4, D4 и E4) - это единственная группа медиаторов, вовлечённых в комплексный воспалительный процесс и приводящих к клиническим проявлениям астмы. Синтезируются под воздействием специфических стимулов: IgE, IgJ, эндотоксинов, факторов фагоцитоза. ЛТ - жирные кислоты, образующиеся из арахидоновой кислоты под влиянием 5-липооксигеназы (5-ЛО) и имеющие в положении 5 гидроксигруппу, а в положении 6 - несколько боковых серосодержащих цепей. Боковыми цепями могут быть глутатион (ЛТС4), цистеинилглицин (ЛТД4), или цистеин (ЛТЕ4). Сначала образуется ЛТА4, из него - ЛТВ4 и ЛТС4. ЛТС4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под влиянием глутамилтрансфераз превращается в ЛТД4, из которого под влиянием аминопептидаз или карбоксипептидаз (плазмы крови, лейкоцитов и других тканей) в конечном счёте образуется ЛТЕ4. Превращение ЛТС4 в ЛТД4 происходит в течение 3-5 мин, поэтому в первые 15 мин синтеза ЛТД4 является основным медиатором ЛТ, в то время как образование ЛТЕ4 - процесс более медленный. ЛТЕ4 - конечный метаболит, в значительных количествах выводится с мочой и жёлчью. Места синтеза ЛТ в организме человека - лёгкие, аорта и тонкий кишечник. Лейкотриены вырабатываются эозинофилами,

макрофагами, нейтрофилами, мононуклеарами, тучными клетками, базофилами. Эффекты лейкотриенов С4, D4, E4 - спазм гладкой мускулатуры бронхов, спазм сосудов и отёк слизистой бронхов, привлечение эозинофилов в очаг аллергического воспаления, повышение секреции слизи, снижение мукоцилиарного транспорта; лейкотриена В4 - хемотаксис эозинофилов, адгезия нейтрофилов к эндотелию, агрегация и высвобождение протеаз, повышение проницаемости капилляров. Лейкотриены В4, С4, D4, Е4 способствуют миграции клеток, участвующих в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы), а также повышают активность фосфолипаз, способствуя тем самым дополнительному высвобождению арахидоновой кислоты, и стимулируют образование простагландинов и тромбоксана.

Выделено три основных типа рецепторов лейкотриенов:

Рецептор ЛТ1 к лейкотриенам C/D/E4 (опосредует бронхоконстрикторный эффект лейкотриенов);

Рецептор ЛТ2 к C/D/E4 (играет роль в контроле над сосудистой проницаемостью);

Рецептор ЛТВ4 (опосредует хемотаксический эффект лейкотриенов).

Классификация

Пути влияния на лейкотриены:

1. Антагонисты рецепторов лейкотриенов блокируют рецептор ЛТ1. К ним относятся зафирлукаст (акколат), монтелукаст (сингуляр), побилукаст, верлукаст, циналукаст, иралукаст, томелукаст и др. Зафирлукаст и монтелукаст зарегистрированы в России.

2. Ингибитор 5-липооксигеназы (5ЛО) - зилеутон (зифло). Не зарегистрирован в России.

Механизм действия

Механизм объясняется точкой их приложения: зафирлукаст и монтелукаст блокируют рецепторы лейкотриенов, а зилеутон ингибирует 5ЛО. Степень снижения астматического ответа на фоне этих препаратов трудно предсказать. Антилейкотриены эффективны не во всех случаях астмы, что связано с различными патогенетическими механизмами этого заболевания и различным механизмом действия самих препаратов. Данные свидетельствуют о том, что антилейкотриены оказывают лечебное действие не менее чем у 50% больных с бронхиальной астмой (БА) разной этиологии, но чаще всего при БА, связанной с непереносимостью аспирина. Монтелукаст и зафирлукаст являются конкурентными селективными антагонистами ЛТ1-рецепторов

С4, Д4 и Е4, не действуют на ЛТ-рецепторы 2-го типа, рецепторы к простагландинам и тромбоксанам, холинергические и гистаминовые рецепторы. Эти ЛС нивелируют эффекты лейкотриенов и оказывают противовоспалительное действие, подавляя клеточные и неклеточные компоненты воспаления в бронхах, вызываемого антигенной провокацией; ослабляют как ранний, так и поздний астматический ответ.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Антилейкотриены являются ЛС для приёма внутрь, однако проходят клинические испытания ингаляционные и внутривенные формы. Монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон всасываются быстро и достаточно полно, почти полностью связываются с белками плазмы, зилеутон - на 93%. Антагонисты ЛТ-рецепторов метаболизируются в печени (с участием цитохрома Р-450). Экскреция антагонистов ЛТ-рецепторов происходит преимущественно с жёлчью. Т 1/2 составляет приблизительно 10 ч, экскретируются с молоком матери. Зафирлукаст разрешён у детей с 7 лет, монтелукаст - с 6 лет. В отличие от двукратного приёма зафирлукаста, монтелукаст назначают лишь один раз в сутки. Терапевтический эффект монтелукаста достигается после первой дозы и поддерживается на протяжении 24 ч, эффект зафирлукаста развивается в течение первых дней приёма.

Эффективность и клинические испытания

Антагонисты рецепторов лейкотриенов демонстрируют умеренную эффективность при хроническом течении БА, однако их действие при острых приступах астмы изучено мало. В последней рекомендации «Глобальной стратегии по лечению астмы (2006)» присоединять антагонисты лейкотриенов рекомендовано к ингаляционным стероидам и пролонгированным β 2 -адреномиметикам в случае неудовлетворительного контроля симптомов астмы. В рандомизированном двойном слепом исследовании у больных с БА среднетяжёлого и тяжёлого течения, получавших обычное лечение в сочетании с внутривенным введением монтелукаста или плацебо, было показано, что через 20 мин ОФВ 1 увеличивается в среднем на 14,8%, в то время как в группе, получавшей плацебо, - только на 3,6%. Уменьшение одышки было отмечено уже через 10 мин после введения препарата, эффект сохранялся более 2 ч. Переносимость монтелукаста не отличалась от переносимости плацебо, однако отмечено, что клиническая эффективность монтелукаста и зафирлукаста вдвое ниже альбутерола/сальбутамола. В двойных слепых исследованиях с параллельными группами при лечении лёгкой астмы продемонстрировано, что эффекты антагонистов лейкотриеновых рецепторов были сравнимы с низкими дозами ингаляци-

онных кортикостероидов (400 мкг беклометазона дипропионата), а по некоторым данным, даже уступали им, хотя некоторые исследователи отмечают более быстрое наступление эффекта, чем у ингаляционных ГКС. У больных с хроническим течением БА антагонисты рецепторов лейкотриенов на 8-10% увеличивают ОФВ 1 , облегчают симптомы астмы и улучшают качество жизни. Однако, несмотря на невысокую эффективность, у антилейкотриенов имеется ряд преимуществ перед другими противовоспалительными препаратами: способность влиять на мышечную гипертрофию у больных БА, в отличие от глюкокортикостероидов; монтелукаст и пранлукаст блокируют бронхоспазм, вызываемый воздействием аспирина, физической нагрузки, аллергенов, холодного воздуха или диоксида серы. Как известно, физическая нагрузка провоцирует развитие бронхоспазма у 70-80% больных с симптомами БА. Был продемонстрирован положительный эффект при применении различных антилейкотриенов при бронхоспазме, обусловленном физической нагрузкой и вдыханием холодного воздуха, что подтверждает в данном случае ведущую роль цистеиновых лейкотриенов. Предварительный приём антилейкотриенов (зафирлукаст) на 50-70% ослабляет максимальную бронхоконстрикторную реакцию на физическую нагрузку и значительно укорачивает время нормализации функции лёгких, а у 30-50% больных эти препараты полностью предотвращают развитие бронхоспазма.

Препараты являются альтернативой низким дозам ингаляционных ГКС при лечении лёгкой астмы. Так, было показано, что антилейкотриены у больных с лёгкой и среднетяжёлой БА способствуют некоторому улучшению клинических симптомов, качества жизни и значений ОФВ 1 , а также уменьшению частоты обострений астмы по сравнению с плацебо.

По данным рандомизированных исследований, только у 70-80% пациентов с бронхиальной астмой ингаляционные ГКС эффективны (к тому же не всем пациентам удаётся освоить технику ингалирования ЛС, некоторые пациенты испытывают «стероидофобию», остаётся открытым вопрос о системном влиянии высоких - более 1000 мкг/сут - доз ингаляционных ГКС, особенно у маленьких детей), в связи с чем терапия антилейкотриенами представляется перспективной. Оправдана комбинация ингаляционных ГКС и ингибиторов лейкотриенов, что является альтернативой увеличению дозы ингаляционных ГКС при нестабильном течении БА или, наоборот, уменьшению дозы ингаляционных ГКС. В пользу комбинации говорит отсутствие ингибирующего влияния глюкокортикостероидов (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА, а также снижение содержания эозинофилов в периферической

крови и в дыхательных путях, обнаруженное при совместном использовании антагонистов лейкотриеновых рецепторов и ингаляционных кортикостероидов. Хотя механизмы этого эффекта не до конца изучены, предполагают, что кортикостероиды укорачивают время жизни эозинофилов, усиливая апоптоз, а антагонисты лейкотриеновых рецепторов замедляют созревания эозинофилов в костном мозге за счёт ингибирования синергических эффектов цистеинил-лейкотриенов и пептидных факторов роста.

Зафирлукаст в качестве ЛС для лечения БА одобрен FDA (Департамент по лекарственным средствам и пищевым продуктам США), включён в перечень противоастматических ЛС в ряде других стран. Препарат монтелукаст оказался эффективным при лечении детей с астмой лёгкой и средней степени тяжести, приводя к повышению ОФВ 1 . При сравнении влияния монтелукаста с кромогликатом натрия было выявлено, что достоверное увеличение ОФВ 1 при приёме монтелукаста наступает уже ко 2-м суткам лечения в отличие от кромонов, а через 2 мес терапии значения ОФВ 1 становятся сравнимы в обеих группах. Показана положительная роль антагонистов лейкотриенов в предоперационной подготовке на слизистой полости носа у больных с аллергическими риносинуситами и БА, что особенно важно у пациентов с аспириновой триадой. Антагонисты ЛТ-рецепторов позволяют проводить лечение в амбулаторных условиях, что уменьшает стоимость лечения за счёт экономии лекарств, требующихся для подготовки пациента к операции и ведения послеоперационного периода. Показан положительный эффект при лечении аллергического ринита в комбинации с антигистаминными препаратами. Против ожидания, ингибиторы 5ЛО оказались малоэффективными в терапии язвенного колита. Есть сообщения о положительных результатах терапии ингибиторами лейкотриенов эозинофильного эзофагита, неаллергического эозинофильного ринита. Применение антилейкотриеновых препаратов при аспириновом варианте БА приводит к достоверному улучшению показателей функции внешнего дыхания (FVC, FEV1), ослаблению симптомов астмы и снижению повышенного уровня LTE 4 в моче. Единственно точным методом диагностики аспириновой БА у больных служит провокационный тест - перорально с аспирином (в дозе 30-150 мг, в среднем 60 мг) или ингалированием лизин-аспирина - с дальнейшим исследованием функциональных показателей лёгких и определением уровня цистеиновых ЛТС 4 , ЛТE 4 , ЛТД 4 в моче и назальной жидкости. Ингаляционный тест лизин-аспирином более безопасен, но его следует с осторожностью использовать у больных, имеющих в анамнезе ангиоотёк на анальгетики. В последнее время более подходящей и безопасной моделью считают назальный тест. Риск

развития побочных реакций на провокационный тест (общая генерализованная реакция, уртикарная сыпь, головная боль, конъюнктивит, ринит или бронхоспазм) указывает на необходимость его проведения в условиях стационара. Показан бронхопротективный эффект монтелукаста при ингалировании лизин-аспирина у больных с аспириновой БА, что сопровождалось улучшением у них лёгочной функции. При использовании зилеутона и зафирлукаста в терапии аспириновой БА показано не только улучшение клинических симптомов и параметров спирометрии, но и экстрапульмональных проявлений (назальные, гастроинтестинальные, кожные симптомы). Чаще всего антилейкотриены более эффективны при БА, вызываемой или усиливаемой приёмом нестероидных противовоспалительных средств (например, аспирином), а также при тяжёлой атопической БА. У таких больных наблюдаются аллергические реакции I типа, при которых резко повышен уровень лейкотриенов. Высокая стоимость антилейкотриенов при их умеренном клиническом эффекте ограничивает их широкое применение.

Побочные эффекты

Наименее токсичным является монтелукаст (сингуляр). Его наиболее часто обнаруживаемые неблагоприятные эффекты - головная боль, желудочно-кишечные расстройства, редко аллергические реакции. При приёме зафирлукаста (аколат) со стороны пищеварительной системы бывают нарушения функции ЖКТ и/или печени, со стороны опорно-двигательного аппарата - миалгия, артралгия, отёк нижних конечностей, аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отёк. В редких случаях препарат может оказывать гепатотоксическое действие - от повышения активности сывороточных трансаминаз до лекарственного гепатита (вялость, утомляемость, апатия, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, увеличение печени, желтуха и зуд, которые проходят после отмены ЛС). Зафирлукаст может вызывать фарингит и гриппоподобные симптомы, а у пожилых пациентов повышать восприимчивость к респираторным инфекциям, образование гематом при ушибах, редко - кровотечения, очень редко - агранулоцитоз.

Как правило, при длительном применении зафирлукаста не отмечается развития серьёзных побочных эффектов. Лишь в единичных случаях лечение этим препаратом ассоциируется с проявлениями синдрома Черджа-Строс. Он может наблюдаться у больных со стероидзависимой формой БА при одновременном снижении системной гормональной терапии и назначении антилейкотриеновых препаратов. Клинически синдром проявляется эозинофильным гранулематозным васкулитом верхних и нижних дыхательных путей, а также симптома-

ми ринита, синусита и астмы. Однако, по мнению многих исследователей, развитие синдрома не связано непосредственно с использованием антилейкотриенов, а обусловлено исключительно снижением дозы кортикостероидов, ассоциирующимся с их назначением.

Взаимодействие

Зафирлукаст + теофиллин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 30% и повышение концентрации теофиллина в плазме крови вдвое.

Зафирлукаст + эритромицин - снижение концентрации зафирлукаста в плазме на 40%.

Зафирлукаст + ацетилсалициловая кислота - повышение концентрации зафирлукаста в плазме крови на 45%.

Зафирлукаст + варфарин - увеличение протромбинового времени

Зафирлукаст + терфенадин - уменьшение AUC зафирлукаста на

Зафирлукаст + ГКС - повышение эффективности.

Монтелукаст + фенобарбитал - уменьшение AUC монтелукаста

Ещё одним новым направлением в лечении бронхиальной астмы является применение рекомбинантных человеческих анти-IgЕ-антител

(омализумаб). Результаты третьей фазы клинических испытаний показали, что при лечении омализумабом уменьшаются интенсивность ранней и поздней фаз аллергической реакции и количество эозинофилов в мокроте. В ходе трёх больших плацебо-контролируемых исследований доказано преимущество омализумаба в качестве дополнительной терапии при лечении бронхиальной астмы среднего и тяжёлого течения. Наибольшая эффективность препарата проявилась при лечении больных с тяжёлыми формами заболевания. Несмотря на то, что использование омализумаба в США было разрешено FDA ещё в 2003 г., применение его ограничивают высокая стоимость, способ применения (только инъекционные формы), а также неуверенность врачей в его преимуществах перед десенсибилизирующими средствами.