Антагонистом непрямых антикоагулянтов является витаминный препарат. Прямые и непрямые антикоагулянты. Противопоказания к применению

Для цитирования: Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Основы терапии антагонистами витамина К для практикующих врачей // РМЖ. 2009. №8. С. 507

Cо времени проведения крупных рандомизированных исследований и до настоящего времени Варфарин не имеет альтернативы для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца, пациентов с искусственными клапанами, а также у лиц, перенесших венозный тромбоз.

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. АВК химически представляют собой производные индандиона (к которым относится не рекомендованный в настоящее время из-за развития нестабильной антикоагуляции фенилин) и кумарина. К кумариновым производным АВК, используемым в настоящее время и имеющим требуемый профиль безопасности, относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол и Варфарин.
Единственным доказанным способом контроля терапии АВК сегодня является протромбиновый тест с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО). Система МНО, разработанная ВОЗ, учитывает международный индекс чувствительности тромбопластина, используемого в каждой конкретной лаборатории, что позволяет стандартизировать результаты теста.
В настоящее время доказана эффективность АВК для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных мерцательной аритмией (МА), после протезирования клапанов сердца, при вторичной профилактике сердечно-сосудистых эпизодов у больных, перенесших острый коронарный синдром, а также в лечении и профилактике венозных тромбозов.
Применение АВК
при мерцательной аритмии
Основной причиной смерти и инвалидизации больных МА без поражения клапанов сердца является ишемический инсульт (ИИ) и системные тромбоэмболии. По данным крупных исследований, риск инсульта у больных МА возрастает в 6 раз по сравнению с лицами, имеющими синусовый ритм, не зависит от длительности аритмии (т.е. сопоставим в дебюте заболевания и при длительном существовании аритмии) и одинаков для больных с постоянной и пароксизмальной формами МА . Кардиоэмболические инсульты у больных МА характеризуются обширным инфарктом мозга, приводящим к выраженному неврологическому дефициту, что влечет за собой в большинстве случаев стойкую инвалидизацию больного .
Снижение риска ИИ при терапии Варфарином у больных МА без поражения клапанов сердца доказано крупными рандомизированными исследованиями и составляет 61% . Определяющим в выборе тактики антитромботической терапии у каждого конкретного больного МА является наличие факторов риска тромбоэмболических осложнений (табл. 1). В рекомендациях по лечению МА, вышедших в 2006 году, при назначении Варфарина предложено использовать шкалу CHADS, где таким факторам, как недостаточность кровообращения, артериальная гипертония, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, присвоен 1 балл, а ИИ/преходящему нарушению мозгового кровообращения или системным эмболиям в анамнезе - 2 балла. Риск инсульта составляет 2,8% в год при наличии одного балла и возрастает до 8,5% в год при наличии 4 баллов по шкале CHADS2 .
Эффективность ацетилсалициловой кислоты (АСК) в профилактике инсульта у больных с МА уступает Варфарину. Мета-анализ 5 рандомизированных исследований установил, что назначение АСК снижает риск инсульта у больных МА на 19%. АСК может быть альтернативой АВК у больных с низким риском тромбоэмболий или у больных с противопоказаниями к непрямым антикоагулянтам.
Помимо больных с хронической фибрилляцией пред-сердий, назначение антикоагулянтов требуется па-ци-ентам, которым планируется восстановление синусового ритма. Риск системных тромбоэмболий при кардио-версии без использования антикоагулянтов доходит до 5%, а использование 4-недельной терапии Варфа-ри-ном до и после кардиоверсии позволяет уменьшить этот риск до 0,5-0,8% .
Длительность терапии Варфарином после кардиоверсии связана со способностью больного удерживать синусовый ритм и с наличием у него факторов риска тромбоэмболических осложнений. При частоте парок-сизмов МА более одного в месяц больные должны следовать рекомендациям для пациентов с пароксизмальной формой мерцательной аритмии .
Использование чреспищеводной эхокардиографии позволяет исключить тромб в ушке левого предсердия - основной источник тромбоэмболий у больных МА, что позволяет приблизить проведение кардиоверсии. В таком случае используют гепарин (как нефракционированного, так и низкомолекулярного) или АВК не менее 5 дней (до получения двухкратных значений МНО в целевом диапазоне 2,0-3,0). После кардиоверсии терапия АВК должна быть продолжена, по меньшей мере, в течение 4 или более недель в зависимости от ритма и наличия факторов риска тромбоэмболий.
Проведение 4-недельной терапии Варфарином требуется и в случае выполнения кардиоверсии без предварительного назначения АВК (длительность пароксизма менее 48 часов или в случае остро возникшего пароксизма МА, сопровождающегося нестабильной гемодинамикой).
АВК у больных с искусственными клапанами сердца
Основную опасность для жизни больных с искусственными клапанами сердца составляют тромбоэмболические осложнения, источником которых являются тромбы, образующиеся на поверхности протеза клапана. Риск тромбоза искусственного клапана - жизнеугрожающего осложнения в отсутствие терапии АВК достигает 8-22% в год . Назначение Варфарина позволяет снизить риск тромбоэмболий на 75% , поэтому при установке механических протезов клапанов сердца АВК обязательны и не могут быть заменены АСК. Исключение составляют больные с биопротезами без факторов риска тромбоэмболических осложнений, длительность терапии АВК у которых составляет 3 месяца. Во всех остальных случаях лечение должно быть по-жиз-ненным. Факторами риска для больных с искусствен-ными клапанами сердца являются тромбоэмболии в анамнезе, МА, недостаточность кровообращения, атриомегалия. Уровень антикоагуляции в подавляющем большинстве случаев должен соответствовать диапазону МНО 2,5-3,5. Исключение составляют больные после имплантации протеза аортального клапана «Saint-Ju-de», при отсутствии у них других факторов риска тромбоэмбролий (в этом случае целевой диапазон МНО 2,0-3,0) .
АВК в лечении венозного тромбоза
Длительность лечения Варфарином после первого эпизода тромбоза глубоких вен составляет, как минимум, 3 месяца. При наличии высокого риска рецидива тром-боза (проксимальная локализация тромба, повторные эпизоды венозных тромбозов, перенесенная тромбоэмболия легочной артерии или ее ветвей, наличие по-стоянных причин для активации системы свертывания крови) - 6 месяцев, а в ряде случаев (наличие онкологического заболевания, антифосфолипидный синдром, тромбофилии) должна быть пожизненной. Уровень антикоагуляции для профилактики рецидивов венозного тромбоза соответствует МНО 2,0-3,0 .
АВК при вторичной
профилактике ИБС
Эффективность Варфарина при вторичной профилактике ИБС изучалась в исследованиях ASPECT-2, APRICOT-2, WARIS-II, CHAMP. Данные исследования отличались по дизайну, режимам антикоагуляции, наличию сопутствующей терапии АСК и дозой последнего. Эффективность комбинации Варфарина и АСК была выше, чем монотерапия АСК, однако риск геморрагических осложнений был выше в группе комбинированной терапии. В связи с этим в рутинной клинической практике назначение Варфарина больным после острого коронарного синдрома нашло свое применение в особых случаях - при непереносимости антиагрегантов, а также при наличии тромбофилии или дополнительных показаний к терапии АВК .
Практические аспекты терапии АВК
Терапия Варфарином должна отвечать двум требованиям:
1) эффективная и безопасная доза должна быть подобрана в течение первого месяца терапии;
2) поддерживающая доза должна подбираться в соответствии с возможными изменениями веса, диеты, соматического статуса и с учетом совместного назначения других лекарственных средств.
Начало терапии Варфарином предусматривает на-зна-чение насыщающей дозы 5-7,5 мг в течение первых двух дней с дальнейшим титрованием дозы, ориентируясь на достигнутый уровень МНО (табл. 2). Мень-шие стартовые дозы Варфарина (5 мг и менее) рекомендуются больным старше 70 лет, имеющим низкую массу тела, хроническую сердечную или по-чечную недостаточность, а также при исходном нарушении функции пе-чени, совместном приеме амиодарона, а также у больных, недавно перенесших хирургическую операцию.
Назначение сразу высоких стартовых доз Вар-фа-рина (10 мг и более) не рекомендуется, так как в начале терапии АВК происходит снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С, что может привести к развитию венозного тромбоза.
Во время подбора дозы контроль МНО осуществляется 1 раз в 2-3 дня. После получения результатов МНО в пределах целевого диапазона дважды доза Варфарина считается подобранной, и в дальнейшем контроль МНО осуществляется 1 раз в месяц.
Целевой диапазон МНО для больных МА без поражения клапанов сердца и после перенесенного венозного тромбоза при применении Варфарина без антиагрегантов составляет 2,0-3,0, при их сочетании с одним антиагрегантом 2,0-3,0, при сочетании с двумя антиагрегантами 2,0-2,5. У больных после имплантации искусственных клапанов сердца в большинстве случаев целевое МНО составляет 2,5-3,5.
Для больных с антифосфолипидным синдромом, не имеющих дополнительных факторов риска, целевое МНО составляет 2,0-3,0. Для пациентов, перенесших тромботические осложнения, несмотря на антикоагулянтную терапию, целесообразно увеличить средние значения МНО до 3,0 .
В настоящее время выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации Варфарина CYP2C9 и молекуле-мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза Варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время проводятся исследования, цель которых - определить, имеет ли преимущество фармакогенетический подход перед стандартным эмпирическим подбором дозы Варфарина. Однако в рекомендациях АССР 2008 года говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не оправдано .
Перед назначением Варфарина необходимо оценить наличие противопоказаний. Абсолютными противопоказаниями к назначению Варфарина являются аллергия на препарат, геморрагический инсульт в анамнезе, активное кровотечение, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 тысяч). Все остальные состояния являются относительными противопоказаниями, и выбор осуществляется на основании индивидуального соотношения пользы и риска кровотечений.
Перед назначением Варфарина необходимо уточнить, были ли у больного геморрагические осложнения в анамнезе, провести обследование, направленное на уточнение состояния потенциальных источников кровотечения. При подтверждении отсутствия риска кровотечения в настоящее время Варфарин может быть на-значен. План обязательного и дополнительного об-следований, позволяющих определить противопоказания и уточнить состояние потенциальных источников кровотечений, представлен на рисунке 1.
Варфарин является лекарством, для которого характерны межиндивидуальные различия в лекарственном ответе, обусловленные целым рядом факторов, как внешних (диета, лекарственные взаимодействия), так и внутренних (соматическое состояние пациента, возраст), а также генетически обусловленных. Для исключения нежелательных лекарственных взаимодействий при назначении сопутствующей терапии предпочтение следует отдавать препаратам, действие которых на антикоагулянтный эффект Варфарина незначителен (табл. 3). Использование пре-паратов, влияющих на метаболизм АВК, требует кон-троля МНО через 3-5 дней и при необходимости - кор-рекции дозы Варфарина.
Больные, принимающие антикоагулянты, нуждаются в системе патронажа, что обусловлено необходимостью регулярного контроля МНО, коррекции дозы препарата и оценки других факторов, влияющих на значения МНО.
Колебание значений МНО может быть обусловлено несколькими факторами:
. лабораторная погрешность
. изменение потребления витамина К с пищей
. влияние изменений соматического статуса, приема лекарственных препаратов и веществ растительного происхождения на метаболизм Варф-а-ри-на
. отсутствие приверженности лечению Варфа-ри-ном.
Наиболее частой причиной, объясняющей отсутствие адекватной антикоагуляции при терапии Вар-фа-ри-ном, является плохая приверженность пациентов ле-чению, высокое содержание витамина К в пище и прием препаратов, повышающих активность фермента СYP2C9 (барбитураты, карбамазепин) .
Для исключения пищевых взаимодействий следует рекомендовать пациентам, принимающим Варфарин:
. придерживаться одинакового режима питания
. ограничить потребление сырых овощей (не более 250 мкг/сут. в пересчете на содержание витамина К1)
. принимая поливитамины, выбирать препарат, не содержащий витамин К1
. в случае употребления алкоголя не превышать его более 25 г в сутки в пересчете на этанол.
Содержание витамина К1 в некоторых пищевых продуктах и поливитаминах указано в таблице 4.
Значения МНО от измерения к измерению, у одного и того же больного могут меняться внутри терапевтического диапазона. Колебания МНО, незначительно выходящие за пределы терапевтического диапазона (1,9-3,2), не являются основанием для изменения дозы препарата. Во избежание значительных колебаний уровня антикоагуляции целесообразно уменьшение дозировки Варфарина при значениях МНО более 3,0, но менее 4,0, не пропуская при этом очередной прием препарата.
Для больных, длительно принимающих Варфарин и имеющих значительные колебания МНО, которые нельзя объяснить стандартными причинами, рекомендовано использование ежедневно небольших доз витамина К (100-200 мкг), что может способствовать стабилизации уровня МНО .
Вопрос о том, что считать истинной резистентностью к Варфарину, остается до настоящего времени открытым. Возможно, стоит говорить об истинной резистентности, если назначение дозы Варфарина, превышающей 20 мг в сутки, не привело к достижению терапевтического уровня антикоагуляции. Это так называемая фармакодинамическая (или истинная) резистентность, что может быть подтверждено выявлением высокой концентрации Варфарина в плазме крови при отсутствии повышения значений МНО. Число таких случаев среди больных, по данным специализированных исследований, не превышает 1% .
Риск кровотечений при терапии АВК
Развитие геморрагических осложнений является наиболее грозным осложнением терапии АВК и основной причиной неназначения препаратов этой группы. Очень редко встречаются негеморрагические побочные действия Варфарина - аллергические реакции (зуд, сыпь), желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, боли в животе), преходящее облысение .
Основными факторами риска геморрагических осложнений являются степень гипокоагуляции, пожилой возраст, взаимодействия с другими лекарственными препаратами и инвазиными вмешательствами, а также начало терапии .
Возникновение большого кровотечения (т.е. приведшего к смерти, нарушениям сердечной/дыхательной деятельности, другим необратимым последствиям, потребовавшего хирургического лечения или переливания крови) всегда требует срочной госпитализации больного для поиска причины кровотечения и его остановки. Возобновление терапии Варфарином после большого кровотечения возможно лишь в том случае, если причина кровотечения найдена и устранена. Целевой диапазон МНО при этом должен быть снижен до 2,0-2,5.
Возникновение малых геморрагических осложнений (любого внутреннего или наружного кровотечения, не потребовавшего госпитализации, дополнительного обследования и лечения) требует временной отмены Варфарина вплоть до остановки кровотечения, поиска возможной причины кровотечения и коррекции дозы Варфарина. Возобновить терапию Варфарином после остановки малого кровотечения можно при МНО<3,5. В случае рецидивирования малых геморрагий целевой уровень МНО необходимо снизить до 2,0-2,5.
Чрезмерная антикоагуляция является предиктором развития кровотечений, поэтому внимания врача требует любое, даже бессимптомное увеличение уровня МНО выше терапевтического диапазона.
Тактика врача при бессимптомном повышении МНО и развитии кровотечений определяется степенью гипокоагуляции, наличием потенциальных источников кровотечений и необходимостью инвазивных вмешательств в ближайшее время, и в соответствии с последними рекомендациями 2008 года предусматривает отмену антикоагулянтов, пероральное назначение фитоменадиона (витамина К1), внутривенное введение концентрата протромбинового комплекса, рекомбинантного VII фактора, свежезамороженной плазмы (табл. 5). К сожалению, в нашей стране из предлагаемой схемы возможно осуществить лишь отмену Варфарина и введение свежезамороженной плазмы. Концентрат протромбинового комплекса и пероральная форма витамина К1 (в дозе 1-2 мг), назначение которых позволяет в течение суток снизить МНО, не зарегистрированы в России и отсутствуют на отечественном фармацевтическом рынке.
Имеющийся в России препарат викасол не является аналогом пероральной формы витамина К1. Викасол способствует синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания de novo за счет влияния на процессы карбоксилирования, поэтому эффект после его приема наступает медленно и он бесполезен для быстрого восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания. Имеющийся в распоряжении врачей отечественный препарат фитоменадион в капсулах по 0,1 г, содержащий 10% раствор в масле витамина К1, не может использоваться с целью снижения уровня МНО, т.к. доза витамина К1, равная 10 мг, вызывает резистентность к действию АВК в течение 7-10 дней.
Однако достаточно часто повышение МНО не со-про-вождается кровотечением и требует контроля МНО и коррекции дозы Варфарина. Необходимо уточнить у больного возможные причины повышения МНО, а также контролировать состояние потенциальных источников кровотечений.
Риск кровотечений возрастает при проведении лю-бых инвазивных вмешательств - стоматологические, офтальмологические, урологические процедуры, фибро-скопия с проведением биопсии, любые операции, ангиография, внутримышечные инъекции.
Мерой, позволяющей снизить риск периоперационных кровотечений, является замена АВК на терапию гепарином (как нефракционированного, так и низкомолекулярного). Для принятия решения о временной отмене Варфарина или замене его на гепарин необходимо оценить риск кровотечения во время вмешательства и тромбоэмболический риск.
У больных с низким риском тромбоэмболий (мерцательная аритмия в отсутствие факторов риска тромбоэмболических осложнений) Варфарин может быть отменен на срок 5-7 дней. Инвазивное вмешательство можно проводить при уровне МНО <1,5.
У больных высокого риска тромбоэмболий (больные с искусственными клапанами сердца, мерцательной аритмией при наличии факторов риска тромбоэмболий, перенесшие тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии) при необходимости инвазивного вмешательства антикоагулянты следует заменять на гепарин (нефракционированный или низкомолекулярный) в дозах, применяемых для лечения венозного тромбоза.
Низкомолекулярный гепарин следует отменить за 24 часа до оперативного вмешательства, при этом лучше использовать половинную дозу в качестве последней инъекции. В случае использования внутривенного введения нефракциониронанного гепарина в качестве периоперационной замены Варфарину отменить гепарин необходимо, по крайней мере, за 4 часа до вмешательства.
Больным после малых хирургических вмешательств или после инвазивных процедур гепарин с низкими молекулярным весом можно возобновить через 24 часа. Больным после большого хирургического вмешательства или имеющим повышенный риск кровотечения рекомендуется отложить возобновление гепаринотерапии до 48-72 часов для обеспечения адекватного гемостаза. На основании индивидуальной оценки риска кровотечения, наличия адекватного гемостаза время во-зобновления гепаринотерапии в особых случаях может откладываться.
Больным перед предстоящими стоматологическими операциями можно продолжать прием Варфарина в случае использования местно гемостатической губки и обеспечении адекватного местного гемостаза. Однако, по собственному мнению автора, более безопасным для пациента является временная отмена Варфарина на 2-3 дня с возобновлением терапии сразу после процедуры.
Для домашнего контроля в настоящее время существуют портативные приборы для измерения уровня МНО. Мета-анализ, проведенный Heneghan в 2006 г. , показал, что самоконтроль МНО улучшает исходы больных, получающих Варфарин. Но для большинства пациентов нашей страны стоимость портативных коагулометров достаточно высока, и вряд ли они смогут заменить в ближайшее время стационарный и амбулаторный лабораторный контроль МНО.
Заключение
В настоящее время Варфарин является основным препаратом для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных МА, после протезирования клапанов сердца, у лиц после перенесенного венозного тромбоза. Определяющим в вопросе эффективности терапии антагонистами витамина К является целевой диапазон МНО, достичь которого необходимо стараться у каждого больного. Частота геморрагических осложнений, а также необходимость постоянного лабораторного контроля является главной причиной неназначения или отмены Варфарина в реальной клинической практике. Однако отказ от антикоагулянтной терапии приводит к развитию тромбоэмболических осложнений, смерти и стойкой инвалидизации больного. Существующие алгоритмы подбора индивидуальной поддерживающей дозы Варфарина, система патронажа и регулярного лабораторного контроля МНО позволяют повысить безопасность антикоагулянтной терапии.

Литература
1. Wolf PA, Dawber TR, Thomas E Jr et al “ Epidimiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: The Framingham Study” Neurology 1978; 28:973-977.
2. Onundarson PT, Thorgeirsson G, Jonmundsson E et al “Chronic atrial fibrillation - Epidimiologic features and 14 year follow-up: A case control study” Eur Heart J 1987; 3:521-27 .
3. Flegel KM, Shipley MJ, Rose G “Risk of stroke in non-rheumatic atrial fibrillation” Lancet 1987; 1:526-529.
4. Tanaka H, Hayashi M, Date C. et al “Epidemiologic studies of stroke in Shibata, a Japanese provincial city: Preliminary report on risk factors for cerebral infarction”. Stroke 1985; 16: 773-780
5. E.M. Hylek, M.D., M.P.H., Alan S. Go, M.D., Yuchiao Chang, Ph.D., et al “Effect of Intensity of Oral Anticoagulation on Stroke Severity and Mortality in Atrial Fibrillation” NEJM 2003 , N11,Vol 349:1019-1026.
6. Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. “Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study” Lancet 1989 Jan 28;1(8631):175-9.
7. Secondary prevention in nonrheumatic atrial fibrillation and transient ischemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
8. Hart RG, Pearce LA, McBride R, et al “Factors associated with ischemic stroke during aspirin therapy in atrial fibrillation: analysis of 2012 participants in the SPAF I-III clinical trials. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation (SPAF) Investigators” Stroke 1999 Jun;30(6):1223-9 The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation”
9. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators NEJM 1990 Nov 29: Vol 323:1505-1511.
10. Ezekowitz M.D., MD., Ph.D., Bridgers S.L., MD., Javes K.E., Ph.D., et al. “Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation” NEJM 1992 Nov 12 Vol 327 N 20: 1406-13
11. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. JACC 2006; 48:854-906
12. Manning WJ, Silverman DI, Keighley CS, et al “Transesophageal echocardiographically facilitated early cardioversion from atrial fibrillation using short term anticoagulation: final results of a prospective 4,5-year study” J Am Coll Cardiol 1995 May; 25(6):1354-61
13. Arnold AZ, Mick MJ, Mazurek RP. “Role of prophylactic anti-coagulation for direct cardioversion in patients with atrial fibrillation or atrial flutter”. J Am Coll Cardiol. 1992;19: 851-855
14. Дземешкевич С.Л, Панченко Е.П. “Антикоагулянтная терапия у пациентов с клапанными пороками сердца” РМЖ, 2001,Том 9 № 10, 427-430
15. Hirsh J., Fuster V., Ancell J., Halperin J.L. ACC/AHA/ Foundation guide to warfarin therapy Circulation 2003;107:1692-1711
16. Ansell J, Hirsh, Hylek E.M. et al “Pharmacology and Management of the vitamin K antagonists: American college of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)” Chest 2008;133;160-198
17. Bolton-Smith C, Price RJ, Fenton ST, et al “ Compilation of a provisional UK database for the phylloquinone (vitamin K1) content of foods” Br J Nutr. 2000;83: 389-399.
18. Holbrook A. M., MD, PharmD, MSc, FRCPC; Jennifer A. Pereira, MSc; Renee Labiris, PhD et al “Systematic Overview of Warfarin and Its Drugand Food Interactions” Arch Intern Med, 2005, 165, 1095-1106
19. Rieder MJ, Reiner AP, Gage BF, et al “ Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. “N Engl J Med. 2005 Jun 2;352(22):2285-93.
20. Harrington, D.J., Underwood, S., Morse, C., et al “Pharmacodynamic resistance to warfarin associatedwith a Val66Met substitution in vitamin K epoxide reductase complex subunit 1. “ Thromb. Haemost. 93, 23-6 (2005).
21. Bodin, L., Horellou, M.H., Flaujac, C.,et al “A vitamin K epoxide reductase complex subunit-1 (VKORC1) mutation in a patient with vitamin K antagonist resistance.” J. Thromb. Haemost. 3,1533-1535 (2005).
22. Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al “Risk factors fоr complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Groop” Ann Intern Med 1993; 118(7);511-20
23. Mhairi Copland, BSc, MBChB, MRCP; Walker I.D., MD, FRCP, FRCPath; Campbell R., BSc, FRCP, MRCPath “Oral Anticoagulation and Hemorrhagic Complications in an Elderly Population With Atrial Fibrillation” Arch Inter Med Vol. 161 N17, 24, 2001
24. Levine M.N., Raskob G., Landefeld S., Kearon C. “Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment” Chest 2001 Jan;1 19(1 Suppl):108S-121S
25. Palareti G, Leali N, Coccheri S, Poggi M, et al. “Hemorrhagic complications of oral anticoagulant therapy: results of a prospective multicenter study ISCOAT (Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy)” G Ital Cardiol. 1997 Mar;27(3):231-43.
26. Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM, et al “Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis”. The Lancet 2006; 367:404-411

Заболевания сосудистой системы широко распространены во всём мире. Осложнения, которые они влекут за собой, часто становятся причинами инвалидности и смертности. Поэтому силы врачей направлены на профилактику и лечение сосудистых патологий, а также на борьбу с их последствиями. Наиболее распространёнными состояниями, приводящими к сгущению крови, являются: атеросклероз, осложнения сахарного диабета, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, нарушение целостности вен и артерий, малоподвижный образ жизни, из-за которого происходит застой. Всё это может привести к запуску специфических процессов в организме. Изменения в сосудистой и кровеносной системах стимулируют тромбообразование, которое ведёт к страшным последствиям. Антикоагулянты - препараты, которые помогают предотвратить этот процесс.

Механизм развития тромбоза

При замедлении кровотока, застойных явлениях в сосудах появляется риск развития тромба. Но для того чтобы он образовался, необходим ещё один фактор - повреждение эндотелия. Этот механизм приводит к адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Это влечёт за собой физиологическую реакцию кровеносной системы, которая выражается в наслоении на сгусток фибрина, задержке там эритроцитов. Последним этапом является ретракция тромба, то есть плотное слипание всех его частей между собой (как бы склеивание). Этим процессам могут способствовать заболевания кровеносной системы, при которых кровь изначально предполагается густой консистенции. Кроме того, существует ответная реакция организма на большие потери жидкости - ДВС-синдром, который проявляется внутрисосудистым свёртыванием и является частой причиной смерти больных.

Механизм действия антикоагулянтов

Реакцией, обратной сгущению крови, является её разжижение. Для этого в организме имеются специальные вещества, контролирующие этот процесс, - антикоагулянты. Чаще всего при заболеваниях сосудистой системы естественной защиты бывает недостаточно. Поэтому осуществляется заместительная терапия медикаментами, содержащими антикоагулянты. Препараты имеют широкое распространение в медицине, и используются как для оказания экстренной помощи больным, так и в профилактических целях. Эти лекарственные средства оказывают своё действие при помощи нарушения образования фибрина - одного из участников тромбообразования. Они могут влиять на свёртываемость крови при помощи прямого и непрямого механизмов.

Классификация антикоагулянтов

Существует 2 большие группы препаратов, это - антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые оказывают угнетающее воздействие на тромбин, фактор крови, запускающий патологический механизм. Их применяют путём внутривенного введения. Наиболее яркий представитель первой группы - препарат «Гепарин».

Антикоагулянты непрямого действия выпускаются в виде таблеток, их роль заключается в блокировке протромбина, который образуется в печени. Эти препараты относятся к фармакологической группе антагонистов витамина К, наиболее яркий их представитель - лекарственное средство «Варфарин». Непрямые антикоагулянты, в свою очередь, бывают трех видов: моно-, дикумарины и индандионы.

Показания к применению

Антикоагулянты прямого действия имеют следующие показания к применению: тромбозы вен и артерий, нарушение коронарного и мозгового кровообращения - инфаркт миокарда, инсульт, варикозная болезнь, сахарный диабет (при развитии нефро-, ретинопатий), ДВС-синдром. Помимо этого, «Гепарин» и его производные назначают при переливании крови и операциях на сердце с использованием искусственных клапанов.

Антагонисты витамина К имеют те же показания, что и прямые антикоагулянты, но их эффект более продолжительный. Начало их действия тоже замедлено, поэтому их нельзя применять при острых процессах, которые требуют немедленной помощи. Антагонисты витамина К назначаются при хронических варикозных заболеваниях, сахарном диабете, сердечно-сосудистых патологиях.

Противопоказания к применению

Множество заболеваний сосудов могут осложняться кровотечениями. При этом препараты, разжижающие кровь, только усугубят положение. По этой причине все патологии, при которых существует риск, являются противопоказаниями к применению антикоагулянтов. Кровотечения происходят при ослаблении стенок сосудов, разрыве, ранее имеющихся дефектах (например, язвенная поверхность), при этом крайне опасно использовать антикоагулянты. Препараты как прямого, так и непрямого действия запрещены при следующих патологиях:

Кроме указанных патологий, антикоагулянты не рекомендуется использовать при алкоголизме, тяжёлом поражении геморроидальных вен, панкреатите.

Лекарственные препараты, относящиеся к группе антикоагулянтов

Представителями, оказывающими прямое действие, являются медикаменты «Кибернин», «Гепарин», «Тромбофоб», «Кальципарин», «Фрагмин», «Фраксипарин», «Флуксум», «Кливарин», «Клексан». К антагонистам витамина К относятся следующие антикоагулянты: препараты «Варфарин», «Синкумар», «Тромбостоп», «Фепромарон», «Фенилин» и т. п.

Впервые о полезных свойствах этих уникальных соединений заговорили в далеком 1929 году, когда датский физиолог и биохимик Карл Петер Хенрик Дам доказал, что они повышают уровень свертываемости крови и могут предотвращать развитие геморрагий. Позднее было установлено, что вещества, входящие в указанную группу, участвуют в большинстве протекающих в организме биохимических процессов и являются жизненно необходимыми для человека. За открытие витамина K Карл Петер Хенрик Дам был удостоен Нобелевской премии.

Биологическая роль витамина K

Биологическую роль витамина K сложно переоценить. Установлено, что это вещество:

регулирует уровень сворачиваемости крови, отвечает за образование кровяных сгустков на раневой поверхности;
предотвращает развитие внутренних кровоизлияний и кровотечений;
улучшает сократительную способность мышечных тканей;
способствует усвоению соединений кальция;
участвует в построении тканей внутренних органов;
поддерживает в норме концентрацию сахара в крови;
укрепляет костную ткань, препятствует возникновению и прогрессированию остеопороза и других заболеваний костной системы;
создает условия для правильного протекания большинства окислительно-восстановительных биохимических реакций;
участвует в синтезе незаменимых белковых соединений;
укрепляет стенки сосудов, защищает их от разрушения и придает им эластичность, предупреждает развитие атеросклероза;
предотвращает возникновение и распространение воспалительных процессов;
создает условия для правильной, полноценной работы почек;
форсирует процессы заживления ран, порезов;
нейтрализует негативное действие токсинов и иных вредных веществ на внутренние органы и ткани, значительно ослабляет неприятную симптоматику пищевых отравлений;
принимает участие в процессах обеспечения организма энергетическими ресурсами;
приводит в норму перистальтику ЖКТ;
обладает легкими болеутоляющими свойствами;
частично отвечает за здоровье репродуктивной системы;
улучшает память, активизирует мыслительную деятельность;
понижает концентрацию веществ, воспринимаемых иммунной системой человека как сигнал к старению организма, позволяет предупредить некоторые возрастные изменения тканей и органов, повышает продолжительность жизни и продлевает молодость.

Физиологическая потребность в витамине K

Организм человека может вырабатывать витамин K самостоятельно: незначительное количество этого вещества синтезирует кишечная микрофлора. Несмотря на это, ключевым источником этого соединения остаются потребляемые продукты питания.

Физиологическая потребность в витамине K, поступающем в организм вместе с пищей, может варьироваться в зависимости от возрастной категории, половой принадлежности, образа жизни и от состояния здоровья в целом. В частности, рекомендуемые нормы потребления указанного вещества составляют (мкг в течение дня):

младенцы в возрасте до полугода – 2;
груднички 7–12 месяцев – 3-5;
дети от 13 месяцев до 3 лет – 25–35;
дети 3–8 лет – 50–60;
дети и подростки 9–13 лет – 55–65;
подростки 14–19 лет – 70–80;
взрослые – 85–95.

Суточная потребность в витамине K может увеличиваться у беременных женщин, матерей, кормящих детей грудью, и у лиц, страдающих длительно текущими, изнуряющими системными заболеваниями.

В каких продуктах содержится витамин K?

Важнейшими источниками витамина K являются овощи зеленого цвета: все виды капусты, шпинат, зеленый горошек, спаржевая фасоль и многие другие. Однако значительное количество этого вещества присутствует и в других продуктах питания, имеющих как растительное, так и животное происхождение. Представим более подробные данные о пищевых источниках витамина K в табличной форме.

Антагонисты витамина к

Варфарин относится к антагонистам витамина К (АВК), называемым также непрямыми антикоагулянтами. Известны две группы АВК: производные индандиона (к которым относится фенилин) и кумарина. К кумариновым производным относятся зарегистрированные в нашей стране аценокумарол (Синкумар) и варфарин (Варфарин Никомед, Варфарекс Гриндекс, Мареван Орион).

Варфарин представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: (S)- и (R)- варфарина. Клинический эффект варфарина в большей степени зависит от (S)- варфарина, который в 3-5 раз фармакологически более активен, чем (R)- варфарин. (S)- варфарин метаболизируется посредством изофермента цитохрома Р-450 2С9 (CYP2C9), R-варфарин - посредством CYP3А4, CYP1А1, CYP1А2. Таким образом, ключевым ферментом биотрансформации варфарина можно считать именно CYP2C9. Молекулой- мишенью для АВК является субъединица 1 витамин К-эпоксид редуктазного комплекса (витамин К-эпоксидредуктаза, VKORC1). С помощью витамин К-эпоксидредуктаза происходит превращение витамин К-эпоксида в его активную форму (витамин К-гидрокуинон), которая является кофактором для реакции карбоксилирования, необходимой для синтеза полноценных витамин К- зависимых факторов свертывания.

После приема внутрь производные кумарина абсорбируются в желудке и тощей кишке, при этом изменение кишечной бактериальной флоры, синтезирующей витамин К, как в результате эндогенных причин, так и при приеме лекарств, оказывает антагонистическое действие в отношении антикоагулянтного эффекта кумаринов.

После всасывания производные кумарина прочно и обратимо связываются с плазменным альбумином. Препарат, связанный с альбумином, не попадает в печень, достигает с кровотоком почек и фильтруется клубочками. На превращения витамина К в печени оказывают влияние молекулы свободного кумарина.

Начало действия АВК наступает черезчаса. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Антагонисты витамина К уменьшают образование в печени белков противосвертывающей системы - протеинов C и S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С опережает снижение содержания трёх витамин К зависимых факторов свертывания (II, IX и X факторов). Высокие стартовые дозы варфарина (10 мг и более) приводят к быстрому снижению протеина С, что может послужить причиной тромботических осложнений. Варфарин не является препаратом для создания быстрого антикоагуляционного эффект, с этой целью следует использовать парентеральные антикоагулянты. У больных высокого риска тромбоэмболических осложнений варфарин следует назначать на фоне гепаринотерапии, который в период насыщения варфарином создаст необходимый антикоагуляционный эффект.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляетчасов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффектачаса, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

На сегодняшний день единственно возможным способом контроля терапии АВК является протромбиновый тест, с представлением результатов в виде Международного нормализованного отношения (МНО).

Антагонисты витамина к продукты

Мы с детства знаем, что витамины нам необходимы. Но, оказывается, у них есть антагонисты – вещества, которые подавляют их активность.

«Антивитамины» были открыты еще в 70?е годы прошлого века, можно сказать, случайно: в ходе эксперимента по синтезу витамина В9 (фолиевой кислоты). Тогда, по непонятной для ученых причине, синтезированная фолиевая кислота не только утратила свою витаминную активность, но и приобрела прямо противоположные свойства.

Дальнейшие исследования показали, что действительно существуют вещества, которые, попадая в организм, вступают в реакции обмена вместо витаминов и изменяют течение этих реакций. В итоге, сколько бы витаминов человек ни принимал, эффекта не будет, его сведут на нет те самые антивитамины.

Обманный маневр

У витаминов и антивитаминов схожая химическая структура. В организме витамины превращаются в коферменты и вступают во взаимодействие со специфическими белками, таким образом регулируя различные биохимические процессы.

Антивитамины также превращаются в коферменты, только ложные. Они подменяют собой истинные коферменты витаминов, но не могут играть их роль. Специфические белки не замечают подмены и пытаются осуществлять привычные функции. Но это уже невозможно, процессы обмена веществ нарушаются, поскольку не могут происходить без их катализатора – витаминов. Более того, ложный кофермент начинает сам участвовать в процессах, играя свою собственную биохимическую роль.

Таким образом действие витаминов может полностью или частично блокироваться, их биологическая активность снижается или вовсе сводится на нет.

«Сладкие парочки»

Самый яркий пример подобного «витаминного конфликта» – это витамин С (аскорбиновая кислота) и его антагонисты аскорбатоксидаза и хлорофилл. Оба этих вещества способствуют окислению витамина С. Как это проявляется в быту? Если разрезать яблоко на дольки, то через некоторое время оно потемнеет – то есть окислится. И при этом потеряет до 50% аскорбиновой кислоты. То же самое происходит и с салатом из свежих овощей, и со свежевыжатыми соками – все это полезнее съедать сразу после приготовления.

Витамин В1 (тиамин) отвечает за нормальное протекание процессов роста и развития и помогает поддерживать надлежащую работу сердца, нервной и пищеварительной систем. Но все его положительные свойства разрушает тиаминаза. Это вещество попадает в организм из сырых продуктов: в основном это пресная и морская рыба, но в небольших количествах тиаминаза содержится также в рисе, шпинате, картофеле, вишне, чайном листе. Так что у фанатов японской кухни есть риск заработать дефицит витамина В.

Кстати, именно в сырых продуктах особенно много обнаружено антивитаминов. Так, например, сырая фасоль нейтрализует действие витамина Е. А в составе соевых бобов есть белковое соединение, которое полностью разрушает витамины D, кальций и фосфор, провоцируя развитие рахита.

Еще один очень популярный антивитамин, о котором многие даже не догадываются, это кофеин, содержащийся в чае и кофе. Кофеин мешает усвоению в организме витаминов В и С. Чтобы разрешить этот конфликт, чай или кофе лучше пить через час-полтора после еды.

Родственные химические структуры имеют биотин и авидин. Но если биотин отвечает за здоровую кишечную микрофлору и стабилизирует уровень сахара в крови, то авидин препятствует его всасыванию. Оба вещества содержатся в яичном желтке, но авидин – лишь в сыром яйце, и он разрушается при нагревании.

Если в вашем рационе преобладают такие продукты, как бурый рис, фасоль и соя, шампиньоны и вешенки, коровье молоко и говядина, грецкие орехи, то возникает риск гиповитаминоза РР (ниацин). Названные продукты богаты его антиподом – аминокислотой лейцином.

Витамин А (ретинол) хоть и относится к жирорастворимым витаминам, но, при избытке маргарина и кулинарных жиров, плохо усваивается. Поэтому при готовке печени, рыбы, яиц, богатых ретинолом, следует использовать минимальное количество жира.

А самый главный враг витаминов – это, конечно же, алкоголь и табак (в том числе и пассивное курение). Алкоголь особенно повинен в разрушении витаминов В, С и К. Одна сигарета выводит из организма суточную норму витамина С.

И лечат, и калечат…

Лекарства – это тоже своего рода антивитамины. Многие современные лекарственные препараты разрушают витамины, либо мешают их усвоению. Например, известный всем аспирин вымывает из организма калий, кальций, витамины С и В.

Витамины группы В разрушаются также и при приеме антибиотиков, которые уничтожают полезную микрофлору кишечника и этим вызывают грибковые заболевания, например, молочницу. Но все витамины группы В частично образуются именно кишечными бактериями, порой достаточно побольше есть йогурта, ацидофилина, чтобы микрофлора кишечника пришла в норму.

Но свойства антивитаминов используются и во благо. К примеру, витамин К способствует повышенной свертываемости крови, а его антипод дикумарин, напротив, ее снижает, что необходимо при некоторых заболеваниях.

Акрихин и хинин являются антагонистами рибофлавина (витамина В) и прекрасно лечат малярию.

Устраняем конкуренцию

Таким образом, в любом продукте питания присутствуют как витамины, так и их антагонисты. Первых обычно больше, чем вторых, и это соотношение оптимально, самостоятельно менять его в ту или иную сторону не следует.

А вот знать, какие вещества конфликтуют друг с другом, не мешает.

Для чего? Чтобы подкорректировать свои привычки в питании. Любителям кофе следует налегать на творог, чтобы восполнить потерю кальция. А поклонникам сыроедения – на хлеб из муки грубого помола и жирное масло, которые богаты витамином В.

Антикоагулянты: основные препараты

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

Классификация

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

Антагонисты витамина К:
- Фениндион (фенилин);
- Варфарин (варфарекс);
- Аценокумарол (синкумар).
Гепарин и его производные:
- Гепарин;
- Антитромбин III;
- Далтепарин (фрагмин);
- Эноксапарин (анфибра, гемапаксан, клексан, эниксум);
- Надропарин (фраксипарин);
- Парнапарин (флюксум);
- Сулодексид (ангиофлюкс, вессел дуэ ф);
- Бемипарин (цибор).
Прямые ингибиторы тромбина:
- Бивалирудин (ангиокс);
- Дабигатрана этексилат (прадакса).
Селективные ингибиторы фактора Ха:
- Апиксабан (эликвис);
- Фондапаринукс (арикстра);
- Ривароксабан (ксарелто).

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.

При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.

Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.

Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.

Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).

Гепарин

Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.

Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.

Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.

Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.

Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.

Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.

Низкомолекулярные гепарины

Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.

Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.

Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.

Прямые ингибиторы тромбина

Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.

Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.

Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.

Селективные ингибиторы фактора Ха

Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.

Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.

Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.

Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.

Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.

Антагонисты витаминов - антивитамины 19.06.2014

Всем известно, что витамины являются жизненно важными элементами хорошего здоровья. Но знаете ли вы, что некоторые вещества в нашей пище и окружающей среде, а также некоторые лекарства, являются антивитаминами – химическими веществами, которые уменьшают или сводят на нет химическое действие витаминов в организме. Антивитамины также называют антагонистами витаминов.

Антивитамины известны еще с 70-х годов прошлого века. Ученые «вычислили» антагонистов случайно – во время эксперимента по изучению синтеза витамина В9 – фолиевой кислоты: исследователи синтезировали фолиевую кислоту, которая, на их удивление, без видимых причин приобрела прямо противоположные естественным свойства.

Витамин А и его антагонисты

Витамин А, или ретинол – жирорастворимый витамин, который все же при наличии большого объема маргарина и кулинарных жиров, плохо усваивается организмом. Поэтому при готовке продуктов питания с высоким содержанием ретинола (печени, рыбы, яиц) рекомендуется использовать минимальное количество жира.

Кроме того, минеральное масло, используемое как слабительное, поглощает витамин А и каротин, тем самым разрушая его.

Разжижающие кровь лекарства и препараты, используемый в медицине для замедления свертывания крови, уничтожают витамин А в организме.

Человеку необходима небольшая ежесуточная доза витамина К – он запасается в небольших количествах в печени. Витамин попадает в организм человека путем потребления в пищу растений, а также он синтезируется бактериями в желудочно-кишечном тракте. Антибиотикотерапия (принятие любых антибиотиков, таких как пенициллин, стрептомицин, тетрациклина, и т.д.) подавляет рост бактерий и, следовательно, снижает синтез витамина К.

Другие антагонисты витамина К – лекарственные препараты, применяемые для облегчения симптомов тромбоза – ненормального образования тромбов в кровеносных сосудах.

Антивитамины для аскорбиновой кислоты

Хорошо известно, что курильщики имеют низкие уровни витамина С (аскорбиновой кислоты). Канадский врач, доктор Маккормик, проанализировал уровни витамина С в крови у почти 6000 курильщиков – у всех испытуемых были низкие ровни витамина. Фредерика Кленнера, доктора медицинских наук, цитировали в течение многих лет: он доказал, что одна выкуренная сигарета может привести к истощению целых тридцати пяти миллиграммов витамина С из организма.

Усвоение в организме человека витамина С препятствует кофеин.

Еще несколько главных антагонистов витамина С – хлорид аммония, тиоурацил, атропин, барбитураты и антигистаминные препараты. Алкогольные напитки, стресс, эмоциональные расстройства также являются антагонистами витамина С.

Антагонисты витаминов группы В

Сырая рыба и сырое мясо моллюсков, в том числе устрицы, признаны антагонистами витаминов группы B.

Противозачаточные таблетки являются антивитаминами для витамина В6 и витамина В12. Эстроген, входящий в состав в оральных контрацептивов, также является антагонистом витамина Е.

Перед использованием информации, предоставляемой сайтом medportal.org, пожалуйста, ознакомьтесь с условиями пользовательского соглашения.

Пользовательское соглашение

Сайт medportal.org предоставляет услуги на условиях, описанных в настоящем документе. Начиная пользоваться веб-сайтом Вы подтверждаете, что ознакомились с условиями настоящего Пользовательского соглашения до начала пользования сайтом, и принимаете все условия данного Соглашения в полном объеме. Пожалуйста, не пользуйтесь веб-сайтом, если Вы не согласны с данными условиями.

Вся информация, размещённая на сайте, носит справочный характер, информация взята из открытых источников является справочной и не является рекламой. Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск лекарственных средств в данных, полученных от аптек в рамках соглашения между аптеками и сайтом medportal.org. Для удобства пользования сайтом данные по лекарственным средствам, БАД систематизируются и приводятся к единому написанию.

Сайт medportal.org предоставляет услуги, позволяющие Пользователю производить поиск клиник и другой информации медицинского характера.

Размещенная в результатах поиска информация не является публичной офертой. Администрация сайта medportal.org не гарантирует точность, полноту и (или) актуальность отображаемых данных. Администрация сайта medportal.org не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от доступа или невозможности доступа к сайту или от использования или невозможности использования данного сайта.

Принимая условия настоящего соглашения, Вы полностью понимаете и соглашаетесь с тем, что:

Информация на сайте носит справочный характер.

Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно заявленного на сайте и фактического наличия товара и цен на товар в аптеке.

Пользователь обязуется уточнить интересующую его информацию телефонным звонком в аптеку или использовать предоставленную информацию по своему усмотрению.

Администрация сайта medportal.org не гарантирует отсутствия ошибок и расхождений относительно графика работы клиник, их контактных данных – номеров телефонов и адресов.

Ни Администрация сайта medportal.org, ни какая-либо другая сторона, вовлеченная в процесс предоставления информации, не несет ответственности за вред или ущерб, который Вы могли понести от того, что полностью положились на информацию, изложенную на этом веб-сайте.

Администрация сайта medportal.org предпринимает и обязуется предпринимать в дальнейшем все усилия для минимизации расхождений и ошибок в предоставленной информации.

Начало действия АВК наступает через 12-72 часа. Антикоагулянтный эффект реализуется за счет ингибировании эпоксидредуктазы витамина К и, возможно, редуктазы витамина К, что приводит к снижения образования витамин К-зависимых факторов свертывания- протромбина (II), VII, IX и X факторов. При терапии АВК факторы свертывания крови, секретируемые гепатоцитами, содержат сниженное количество остатков g-карбоксиглутаминовой аминокислоты (PIVKA - белки, образующиеся при дефиците витамина К). Они обладают сниженной способностью к активации в Са 2+ -зависимых реакциях системы свертывания крови, что приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

Элиминация неизмененного препарата осуществляется через печень, а метаболитов – через почки. Для варфарина характерно наличие энтеропеченочной рециркуляции и период его полужизни составляет 40-50 часов. Пик действия у варфарина наступает на 3-6-й день, продолжительность эффекта - 36-72 часа, максимально до 5 дней. Действие АВК сохраняется в течение некоторого времени после отмены препарата.

Протромбиновый тест моделирует часть физиологических реакций активации системы свертывания крови. Методика его выполнения была предложена Quick A.J. и соавт. в 1935 г. и состоит в определении времени свертывания цитратной плазмы после добавления тромбопластина и ионов Ca 2+ . Чувствительность тромбопластинов зависит от способа их производства и различается у тромбопластинов разных фирм. Система МНО утверждена ВОЗ для стандартизации протромбинового теста и позволяет учесть характеристики разных используемых тромбопластинов, выраженные в так называемом международном индексе чувствительность тромбопластина. Величина МНО в норме равна 1,0, его значения возрастают на терапии АВК, для большинства клинических ситуаций терапевтический дипазон МНО от 2,0 до 3,0.

Согласно принципам доказательной медицины, одними из основных препаратов для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при ФП являются антагонисты витамина К (АВК). Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных ФП, выявил снижение относительного риска инсульта на 61% при использовании варфарина. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.

Целесообразность использования антагонистов витамина К (АВК) следует рассматривать у больных с ФП при наличии, по меньшей мере, одного фактора риска тромбоэмболических осложнений. При принятии решения о назначении АВК следует осуществить тщательный поиск возможных противопоказаний и учесть предпочтения больного.

Из антагонистов витамина К предпочтение следует отдать производным кумарина (варфарин, аценокумарол), которые по сравнению с производными индандиона имеют преимущества в фармакокинетике, обеспечивая предсказуемый и более стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Производные индандиона (фениндион) рассматривают лишь как альтернативный препарат при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда.

Назначение любого антагониста витамина К требует обязательного контроля международного нормализованного отношения (МНО) как во время подбора индивидуальной дозы препарата, так и на протяжении всего периода лечения. В настоящее время уровень антикоагуляции при применении антагонистов витамина К оценивают на основании расчёта МНО. Для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП без поражения клапанов сердца целевое МНО равно 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). При этом диапазоне обеспечивается оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Стандартный алгоритм подбора терапии варфарина требует назначения насыщающей дозы с дальнейшим титрованием ее под контролем МНО до определения индивидуальной поддерживающей. Стартовая насыщающая доза составляет 5 - 7,5 мг.

Меньшая насыщающая доза варфарина (мене 5 мг) может быть рекомендована больным старше 70-ти лет, имеющим сниженные массу тела и содержание белка сыворотки крови, а также при явлениях печеночной или почечной недостаточности, нарушении функции щитовидной железы, сопутствующей терапии амиодароном и в раннем послеоперационном периоде. Профилактика инсульта с помощью АВК считается эффективной, если процент измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон у каждого больного, превышает 60%. Терапевтические значения МНО должны достигаться у всех пациентов, включая лиц пожилого возраста.

Чувствительность пациента к варфарину зависит от фармакогенетических особенностей, в частности от носительства полиморфизмов генов цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9 ), контролирующего метаболизм варфарина в печени и комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC 1 ) – молекулы-мишени антагонистов витамина К.

Носительство различных генотипов CYP2C9 и VKORC 1 оказывают влияние на потребность в суточной дозе варфарина, и ассоциируется с риском кровотечений. Носительство полиморфизмов, повышающих чувствительность пациента к варфарину, нередко в европейской популяции, и они могут сочетаться.

Европейские эксперты считают, что рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином не требуется, так как затраты на исследование фармакогенетики варфарина не окупаются у большинства больных. Однако, затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение антагонистами витамина К.

В феврале 2010 г. FDA в США сочла необходимым внести дополнение в инструкцию по применению варфарина, отражающее зависимость поддерживающих доз препарата от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC 1 (табл. 6). В случаях, когда у больного с ФП известны полиморфизмы CYP2C9 и VKORC 1 , для расчёта персональных насыщающей и поддерживающей доз варфарина можно использовать алгоритм B.F.Gage, размещённый на сайте www.warfarindosing.org.

VKORC 1	CYP2C9
	1/1	1/2	1/3	2/2	2/3	3/3
GG	5-7 мг	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг
GA	5-7 мг	3-4 мг	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг
AA	3-4 мг	3-4 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг	0,5-2,0 мг

Резистентность к варфарину (потребность 20 мг и более для поддержания терапевтических значений МНО) встречается редко (не более 1% от всех принимающих варфарин).